HHAT Inhibidores

Los inhibidores comunes de HHAT incluyen, entre otros, el ácido palmitoleico CAS 373-49-9, el ketoconazol CAS 65277-42-1, la ciclopamina CAS 4449-51-8, el clorhidrato de tomatidina CAS 6192-62-7 y el U 18666A CAS 3039-71-2.

Los inhibidores de la HHAT son un conjunto diverso de compuestos químicos que disminuyen indirectamente la actividad de la HHAT influyendo en varios componentes de la vía de señalización Hedgehog (Hh) o alterando el metabolismo lipídico celular. El ácido palmitoleico y la fluvastatina, a través de sus efectos sobre la composición lipídica y la síntesis de colesterol respectivamente, crean un entorno celular menos propicio para la función normal de la HHAT, que es esencial para la activación de las proteínas Hedgehog. Los inhibidores de la síntesis de esterol ketoconazol e itraconazol ejercen un efecto similar al disminuir la disponibilidad de esterol, un sustrato necesario para la actividad enzimática de HHAT. El U 18666A agrava los efectos al alterar la homeostasis y el tráfico del colesterol, lo que influye aún más en la función de la HHAT. Además, la tomatidina y la ciclopamina, junto con sus análogos jervina, se dirigen directamente al receptor Smoothened, un componente crítico de la vía Hh, lo que conduce a una reducción aguas abajo en la actividad de la vía y por lo tanto una menor demanda funcional para la palmitoilación mediada por HHAT.

La inhibición indirecta de HHAT se consigue además mediante el uso de antagonistas de Smoothened como vismodegib, taladegib y patidegib, que suprimen la vía de señalización Hh, reduciendo en consecuencia la necesidad de modificación de las proteínas Hedgehog por HHAT. Además, GANT61 se dirige al punto final de la señalización Hh mediante la inhibición de los factores de transcripción GLI, disminuyendo así la respuesta transcripcional a la actividad de palmitoilación de HHAT. En conjunto, estos inhibidores de HHAT trabajan sinérgicamente para atenuar la señalización Hh a múltiples niveles, lo que indirectamente afecta a la necesidad y eficiencia del papel de HHAT en el proceso de palmitoilación. Sin la necesidad de una señalización Hh activa, el impulso para la actividad de la HHAT se reduce enormemente, lo que conduce a una inhibición funcional de esta enzima. Estos inhibidores químicos, al dirigirse a la vía Hh o modular el entorno lipídico en el que opera la HHAT, ejemplifican un enfoque estratégico para amortiguar la funcionalidad de la HHAT sin actuar directamente sobre la propia enzima.