GAP-assoc p62 Inhibitoren

Gängige GAP-assoc p62 Inhibitors sind unter underem Wortmannin CAS 19545-26-7, LY 294002 CAS 154447-36-6, Rapamycin CAS 53123-88-9, PP242 CAS 1092351-67-1 und Spautin-1 CAS 1262888-28-7.

Chemische Inhibitoren von GAP-assoc p62 können seine Aktivität durch eine Vielzahl molekularer Mechanismen stören, vor allem durch das Anvisieren von Signalwegen, die GAP-assoc p62 vorgeschaltet sind. So sind beispielsweise Wortmannin und LY294002 Verbindungen, die Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) hemmen, eine Gruppe von Enzymen, die an der Initiierung des Akt-Signalwegs beteiligt sind. Da GAP-assoc p62 stromabwärts dieses Signalwegs wirkt, führt die Hemmung von PI3K durch diese Verbindungen zu einer Verringerung der Akt-Phosphorylierung, was wiederum die Aktivierung von GAP-assoc p62 verringert. In ähnlicher Weise führt Spautin-1, das den Abbau von PI3K induziert, zu einer verringerten PI3K-Aktivität und damit zu einer geringeren Aktivierung der nachgeschalteten Komponenten, einschließlich GAP-assoc p62. Perifosin und Miltefosin, beides Alkylphospholipide, hemmen die Aktivierung von Akt und verhindern dadurch die Phosphorylierung und anschließende Aktivierung von GAP-assoc p62.

Zusätzlich zu den Inhibitoren des PI3K/Akt-Signalwegs spielen auch Verbindungen, die auf mTOR abzielen, einen wichtigen Bestandteil desselben Signalwegs, eine Rolle bei der Regulierung der Aktivität von GAP-assoc p62. Rapamycin und seine Analoga, wie PP242 und Palomid 529, hemmen mTOR durch verschiedene Mechanismen; Rapamycin bindet an den mTOR-Komplex 1 (mTORC1), während PP242 und Palomid 529 auf die ATP-Bindungsstelle von mTOR oder sowohl auf mTORC1 als auch auf mTORC2 abzielen. Diese Hemmung führt zu einer verminderten nachgeschalteten Signalübertragung, zu der auch die Aktivität von GAP-assoc p62 gehört. Andere Akt-spezifische Hemmstoffe wie Triciribin, MK-2206, GSK690693 und AZD5363 verhindern direkt die Phosphorylierung und Aktivierung von Akt. Durch die selektive Hemmung von Akt stellen diese Verbindungen sicher, dass die phosphorilierungsabhängige Aktivierung von GAP-assoc p62 nicht stattfindet, wodurch seine funktionelle Aktivität innerhalb der Zelle effektiv reduziert wird. Jeder dieser Inhibitoren wirkt, indem er die für die Aktivierung von GAP-assoziiertem p62 erforderliche Signalübertragung behindert, wenn auch über unterschiedliche molekulare Ziele und Mechanismen.