Inhibiteurs FucT-VI

Les inhibiteurs courants de FucT-VI comprennent notamment la Brefeldine A CAS 20350-15-6, le GDP-D-mannose CAS 3123-67-9, la Swainsonine CAS 72741-87-8, la Kifunensine CAS 109944-15-2 et le Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6.

Les inhibiteurs chimiques de la FucT-VI agissent par divers mécanismes pour entraver son activité de fucosyltransférase. Le 2F-Peracetyl-fucose fonctionne comme un inhibiteur compétitif; il ressemble étroitement au substrat naturel du fucose que FucT-VI utilise pour modifier les glycans. En se liant au site actif de FucT-VI, cet analogue empêche le transfert correct du fucose vers les chaînes d'oligosaccharides sur les glycoprotéines et les glycolipides. De même, le GDP-D-mannose entre en compétition avec le substrat donneur naturel GDP-fucose, occupant ainsi le site de liaison du substrat de l'enzyme et diminuant son activité fonctionnelle. En revanche, la Brefeldine A n'entre pas en compétition avec le substrat fucose mais perturbe la structure de l'appareil de Golgi, où FucT-VI est localisé et fonctionne, ce qui affecte l'accès de l'enzyme à ses substrats glycoprotéiques et glycolipidiques.

D'autres substances chimiques ciblent les processus en amont qui fournissent des substrats à FucT-VI. La Swainsonine et la Kifunensine inhibent des mannosidases spécifiques, ce qui entraîne une accumulation de glycanes à haute teneur en mannose et une diminution subséquente des structures glycanniques complexes qui servent de substrats à la FucT-VI. Le benzyl-α-GalNAc entrave la synthèse des O-glycanes, une étape préliminaire de la voie de biosynthèse qui alimente le pool de substrats du FucT-VI. La castanospermine et la déoxynojirimycine ciblent les glucosidases, qui sont responsables de la maturation des N-glycanes; leur inhibition entraîne des glycoprotéines mal repliées que FucT-VI ne peut pas fucosyler efficacement. La désoxymannojirimycine joue un rôle similaire en inhibant les mannosidases, ce qui limite la maturation des structures glycanniques. La tunicamycine et la nojirimycine entravent également la maturation des glycanes liés à l'azote, la première en inhibant la formation d'oligosaccharides liés au dolichol nécessaires à la glycosylation liée à l'azote, et la seconde en inhibant les glucosidases. Ces perturbations entraînent une réduction de la disponibilité des substrats glycoprotéiques correctement repliés nécessaires à l'activité de fucosylation de FucT-VI, ce qui diminue effectivement la fonction de l'enzyme.