Os activadores da ENDOG são moléculas quimicamente diversas que podem promover indiretamente a função apoptótica da ENDOG, induzindo o stress mitocondrial ou iniciando a apoptose através de várias vias de sinalização. Estes activadores actuam a diferentes níveis da cascata apoptótica. Por exemplo, os inibidores da quinase, como a estauroporina, activam inespecificamente várias quinases que sinalizam a apoptose, levando à libertação de factores mitocondriais, incluindo o ENDOG. Os agentes que danificam o ADN, como a camptotecina, podem levar à ativação do p53 e de outros factores pró-apoptóticos que promovem a permeabilização da membrana mitocondrial e a libertação de ENDOG. Do mesmo modo, compostos como o trióxido de arsénio actuam na integridade mitocondrial, levando diretamente à libertação de ENDOG.
Por outro lado, os agentes que induzem o stress do RE, como a tunicamicina e a tapsigargina, iniciam a sinalização apoptótica que eventualmente culmina na libertação mitocondrial de factores apoptóticos, incluindo o ENDOG. Além disso, alguns compostos podem influenciar a apoptose através da geração de espécies reactivas de oxigénio (ERO) ou da perturbação do metabolismo celular, que, em cascata, activam a via mitocondrial da apoptose e, por conseguinte, conduzem à ativação de ENDOG. Os esfingolípidos, como a ceramida, podem ativar as vias mitocondriais envolvidas na sinalização apoptótica, provocando a libertação de ENDOG das mitocôndrias.
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