CUL-2 Inhibitoren

Gängige CUL-2 Inhibitors sind unter underem Curcumin CAS 458-37-7, Thalidomide CAS 50-35-1, Bortezomib CAS 179324-69-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und Lenalidomide CAS 191732-72-6.

Die oben aufgeführten CUL-2-Inhibitoren zielen auf verschiedene Proteine und Signalwege ab, die indirekt die Funktion von CUL-2 beeinflussen. Als Teil der Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligasen ist CUL-2 entscheidend an der Markierung spezifischer Proteine für den Abbau beteiligt und reguliert so zahlreiche zelluläre Prozesse. Diese Inhibitoren wirken in erster Linie durch die Störung von Prozessen, die der durch CUL-2 vermittelten Ubiquitinierung vor- oder nachgelagert sind, und beeinträchtigen so seine Gesamtfunktion. So hemmt MLN4924 beispielsweise das aktivierende Enzym NEDD8, das für die Neddylierung von CUL-2, eine für seine Aktivierung entscheidende posttranslationale Modifikation, unerlässlich ist. Durch die Verhinderung der Neddylierung reduziert MLN4924 indirekt die Aktivität von CUL-2. In ähnlicher Weise beeinträchtigen Wirkstoffe wie Bortezomib und MG132, die das Proteasom hemmen, den nachgeschalteten Weg der CUL-2-vermittelten Ubiquitinierung, was zu einer Anhäufung seiner Substrate führt.

Andere Inhibitoren wie Thalidomid und Lenalidomid zielen auf den E3-Ligase-Komplex Cereblon-DDB1-CUL4 ab. Obwohl sie CUL-2 nicht direkt hemmen, lassen ihre Auswirkungen auf ähnliche Cullin-basierte Komplexe Rückschlüsse auf die Funktion von CUL-2 zu. Wirkstoffe wie Curcumin und Sulforaphan modulieren verschiedene Signalwege (z. B. NF-κB und NRF2), die sich mit CUL-2-regulierten Prozessen überschneiden können, und beeinflussen so indirekt dessen Aktivität. Darüber hinaus zeigen Inhibitoren, die auf wichtige Signalwege abzielen, wie PD0325901 (ein MEK-Inhibitor), LY294002 (ein PI3K-Inhibitor) und Rapamycin (ein mTOR-Inhibitor), dass CUL-2 in verschiedenen zellulären Signalnetzwerken miteinander verbunden ist. Diese Verbindungen können durch die Modulation spezifischer Kinasen und Enzyme nachgelagerte Auswirkungen auf die von CUL-2 regulierten Prozesse haben.