CPN reg Inhibidores

Los inhibidores comunes de CPN reg incluyen, pero no se limitan a Alsterpaullone CAS 237430-03-4, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 y Bortezomib CAS 179324-69-7.

Los inhibidores químicos de la CPN reg pueden alterar su función a través de varios mecanismos, cada uno de ellos dirigido a diferentes aspectos de los procesos celulares en los que interviene la CPN reg. La alsterpaullona, al dirigirse a las quinasas dependientes de ciclinas, puede inhibir la CPN reg interfiriendo en la regulación del ciclo celular y, en consecuencia, en los requisitos de plegamiento de la proteína que aumentan durante la división celular. La tunicamicina, por su parte, dificulta la glicosilación ligada al N, lo que conduce a una acumulación de glicoproteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (RE). Esta acumulación crea una carga que la CPN reg, a pesar de sus capacidades de chaperoning, no puede gestionar eficientemente debido al mayor volumen y complejidad de las proteínas mal plegadas.

Elapsigargina y el ácido ciclopiazónico alteran la homeostasis del calcio en el RE al inhibir la bomba Ca2+-ATPasa del retículo sarco/endoplásmico (SERCA). Dado que la actividad de la CPN reg es sensible a los niveles de calcio, la alteración causada por estas sustancias químicas puede afectar a su capacidad para contribuir al correcto plegamiento de las proteínas. De forma similar, el Salubrinal y el Guanabenz amplían el estado de fosforilación del factor 2 alfa de iniciación de la traducción eucariótica (eIF2α), lo que puede provocar una respuesta exagerada al estrés en la célula. La sobrecarga de respuestas al estrés puede desbordar la capacidad funcional de la CPN reg, provocando su inhibición. La eeyarestatina I interrumpe la vía de degradación asociada al RE (ERAD) inhibiendo la p97 ATPasa y las enzimas de desubiquitinación asociadas. Dado que la CPN reg está asociada con la vía ERAD para el procesamiento de proteínas mal plegadas, la inhibición de la Eeyarestatina I puede conducir a un exceso de proteínas que requieren refolding, forzando así las capacidades de la CPN reg. Además, el Bortezomib y el MG-132, ambos inhibidores del proteasoma, impiden la degradación de las proteínas ubiquitinadas, lo que conduce a su acumulación dentro de la célula. Esta acumulación de proteínas destinadas a la degradación aumenta la demanda de CPN reg para la asistencia en el plegamiento de proteínas, lo que puede conducir a su inhibición debido al gran volumen de proteínas que necesitan atención. Por último, la pifitrina-μ y la geldanamicina inhiben las chaperonas moleculares HSP70 y HSP90, respectivamente. Como estas chaperonas trabajan en conjunción con la CPN reg para gestionar el plegamiento de proteínas, su inhibición perjudica indirectamente la capacidad de la CPN reg para mantener la proteostasis celular al aumentar el conjunto de proteínas mal plegadas que, de otro modo, la CPN reg ayudaría a gestionar.