c-IAP2阻害剤

一般的なc-IAP2阻害剤としては、LCL-161 CAS 1005342-46-0、Birinapant CAS 1260251-31-7、Embelin CAS 550-24-3、GDC 0152 CAS 873652-48-3およびUMI-77 CAS 518303-20-3が挙げられるが、これらに限定されない。

c-IAP2阻害剤は、主に様々なSmac模倣薬を包含し、アポトーシス阻害タンパク質（IAP）ファミリーを標的としており、c-IAP2はその重要なメンバーである。これらの阻害剤は、アポトーシス経路の制御に天然に関与しているSmac/DIABLOタンパク質のIAP結合モチーフを効果的に模倣する。IAPに結合することにより、これらの化合物はc-IAP2の自己ユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を促進する。c-IAP2は、アポトーシスの中心的実行因子であるカスパーゼに結合して阻害することにより、アポトーシスの抑制に重要な役割を果たすことが知られている。したがって、c-IAP2の分解はカスパーゼの遊離につながり、アポトーシスの進行を可能にする。

さらに、c-IAP2阻害剤はアポトーシス機構と相互に関連する他の経路にも影響を及ぼす。例えば、これらの化合物のいくつかはTNFシグナルを増強するが、このシグナルは生存のためにc-IAP2に依存している細胞ではしばしば調節異常を起こしている。c-IAP2をダウンレギュレートすることによって、これらの阻害剤はTNF誘導アポトーシス経路の重要なブロックを取り除き、それによって細胞をプログラムされた細胞死に感作する。さらに、ソラフェニブのようないくつかの化合物は、直接的なIAP阻害剤ではないが、c-IAP2の発現と機能に寄与するMAPK経路などの上流のシグナル伝達経路を標的とすることで、間接的にc-IAP2のダウンレギュレーションをもたらす。要約すると、c-IAP2阻害剤は、c-IAP2が提供する抗アポトーシスシールドを破壊する多面的アプローチを利用し、それによってc-IAP2が異常発現または機能的に活性化している細胞においてアポトーシスバランスを回復させる。