ATF-6 Inhibidores

Los inhibidores comunes de ATF-6 incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de AEBSF CAS 30827-99-7, E-64 CAS 66701-25-5, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Kifunensine CAS 109944-15-2 y Brefeldin A CAS 20350-15-6.

Los inhibidores químicos de ATF-6 pueden ejercer sus efectos inhibidores a través de diversos mecanismos que alteran la activación y la función de la proteína en el entorno celular. El AEBSF, un inhibidor de la serina proteasa, impide la activación proteolítica del ATF-6, que es un paso necesario para su función en respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE). De forma similar, E-64, al inhibir de forma irreversible las cisteína proteasas, interrumpe el procesamiento proteolítico de ATF-6, un evento crucial para su activación. ALLN, o inhibidor de calpaína I, actúa sobre las calpaínas y las vías de degradación proteasómica, ambas implicadas en la escisión y regulación del ATF-6, lo que conduce a su inhibición. El MG-132 inhibe aún más el ATF-6 al inhibir el proteasoma, responsable de degradar las proteínas mal plegadas y que también podría degradar el dominio citoplasmático del ATF-6, reduciendo su actividad transcripcional.

La kifunensina y la tunicamicina interrumpen los procesos de glicosilación; dado que el ATF-6 requiere una glicosilación adecuada para su función, la interferencia de estas sustancias químicas provoca su inhibición. La brefeldina A interrumpe el tráfico de ER a Golgi, una vía esencial para que el ATF-6 se active. Esta alteración impide que el ATF-6 alcance el Golgi, donde se procesa en su forma activa. El Thapsigargin, al inhibir la SERCA, induce estrés en el RE, lo que puede llevar a la degradación del ATF-6 antes de que sea funcionalmente activo. Salubrinal y Guanabenz amplían el estado de fosforilación de eIF2α, una modificación que es necesaria para la activación de ATF-6 durante el estrés de RE; por lo tanto, su acción resulta en la inhibición de ATF-6. Sephin1 también se dirige a la fosforilación de eIF2α, asegurando que ATF-6 permanezca inactivo al prevenir la atenuación de las señales de estrés necesarias para su activación. Por último, ISRIB inhibe la activación de ATF-6 invirtiendo los efectos de la fosforilación de eIF2α, un paso crítico para la función de ATF-6, manteniendo así ATF-6 en un estado inactivo. Cada una de estas sustancias químicas actúa sobre vías o procesos celulares específicos que están íntimamente relacionados con el correcto funcionamiento del ATF-6, lo que provoca su inhibición.