APOBEC4 Inhibitoren

Gängige APOBEC4 Inhibitors sind unter underem Quinomycin A CAS 512-64-1, Aurintricarboxylic Acid CAS 4431-00-9, 2-Chloro-2′-deoxyadenosine CAS 4291-63-8, GW6471 CAS 880635-03-0 und Tenofovir CAS 147127-20-6.

Chemische Inhibitoren von APOBEC4 wirken über verschiedene Mechanismen, die seine Fähigkeit zur Bindung und Bearbeitung von Nukleinsäuren beeinträchtigen. Echinomycin, ein Chinoxalin-Antibiotikum, wirkt durch Interkalation innerhalb von DNA-Strängen, die den Zugang von APOBEC4 zu seinen einzelsträngigen DNA-Substraten behindern kann, wodurch seine Deaminase-Aktivität beeinträchtigt wird. In ähnlicher Weise kann Aurintricarbonsäure, die für ihre Fähigkeit bekannt ist, nukleinsäurebindende Proteine zu hemmen, APOBEC4 daran hindern, sowohl mit RNA- als auch mit DNA-Substraten zu interagieren, was zu einer Hemmung seiner Editierfunktion führt. Darüber hinaus können Nukleosidanaloga wie Cladribin und Stavudin in die DNA eingebaut werden und den Editing-Prozess stören, indem sie entweder direkt die Substraterkennung von APOBEC4 blockieren oder mit natürlichen Nukleotiden um Bindungsstellen konkurrieren. Tenofovir, ein weiteres Nukleotidanalogon, kann sowohl in DNA- als auch in RNA-Ketten eingebaut werden und dürfte eine ähnliche hemmende Wirkung auf APOBEC4 ausüben, indem es die Struktur seiner Substrate verändert.

Weitere chemische Hemmstoffe wirken durch Beeinflussung der zellulären Umgebung und der biochemischen Wege, die die Aktivität von APOBEC4 beeinflussen. GW6471, ein PPARα-Antagonist, kann die Expressionsniveaus verschiedener Proteine und Enzyme verändern und so möglicherweise die Verfügbarkeit von Substraten oder Kofaktoren verringern, die für die Funktion von APOBEC4 erforderlich sind. Leflunomid beeinträchtigt die Pyrimidin-Synthese, wodurch sich der Pool an Pyrimidin-Nukleotiden, die für die Nukleinsäure-Editieraktivität von APOBEC4 wesentlich sind, verringern kann. Zebularin und Cordycepin, beides Nukleosidanaloga, können APOBEC4 hemmen, indem sie sich in Nukleinsäuren einlagern und dadurch die Desaminierungsaktivität des Enzyms blockieren oder die RNA-Verarbeitung stören. Schließlich führt die Hemmung der Orotidin-5'-phosphat-Decarboxylase durch Pyrazofurin zu einer verminderten Verfügbarkeit von Nukleotiden, die für die Nukleinsäure-Editierfunktionen von APOBEC4 unerlässlich sind.