ACSS3 Inhibitoren

Gängige ACSS3 Inhibitors sind unter underem Triclosan CAS 3380-34-5, C75 (racemic) CAS 191282-48-1, (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4 und AICAR CAS 2627-69-2.

Chemische Inhibitoren von ACSS3 stören seine Funktion, indem sie in verschiedene Stoffwechselwege eingreifen, die sein Substrat Acetyl-CoA liefern oder dessen Verfügbarkeit regulieren. Sulfo-N-succinimidyloleat beeinträchtigt den Fettsäurestoffwechsel, indem es Fettsäuretransportproteine hemmt, was zu einem Rückgang des Acetyl-CoA-Spiegels führt, der für die ACSS3-Aktivität unerlässlich ist. In ähnlicher Weise hemmt Triclosan die Fettsäuresynthese, wodurch die Acetyl-CoA-Produktion verringert und folglich die Funktion des Enzyms eingeschränkt wird. C75 hemmt die Fettsäuresynthase und verändert dadurch das Gleichgewicht zwischen Malonyl-CoA und Fettacyl-CoA, was zu einem reduzierten Acetyl-CoA-Pool führt. Etomoxir und Perhexilin zielen auf die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 bzw. 2 ab, was zu einem Rückgang der β-Oxidation von Fettsäuren führt, was wiederum die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA für ACSS3 einschränkt. AICAR aktiviert die AMP-aktivierte Proteinkinase, die die Acetyl-CoA-Carboxylase hemmt und den Malonyl-CoA-Spiegel senkt, wodurch indirekt die Substratversorgung von ACSS3 eingeschränkt wird.

Cerulenin und TOFA hemmen ebenfalls die Fettsäuresynthase bzw. die Acetyl-CoA-Carboxylase, wodurch die Malonyl-CoA-Konzentration gesenkt und gleichzeitig die Acetyl-CoA-Konzentration verringert wird, und setzen damit das Thema der Begrenzung der Substratverfügbarkeit fort. CPI-613 greift in den Tricarbonsäurezyklus ein, indem es die Lipoamid-Dehydrogenase hemmt, was den Acetyl-CoA-Spiegel und folglich die ACSS3-Aktivität beeinflussen kann. Orlistat hemmt gastrointestinale Lipasen, wodurch die Hydrolyse und Absorption von Triglyceriden verringert wird, was zu einem Rückgang der für die β-Oxidation verfügbaren Fettsäuren und letztlich zu einem niedrigeren Acetyl-CoA-Spiegel führt. Eine direkte Hemmung der Acetyl-CoA-Synthetase wird durch ST1326 und GSK2837808A erreicht, die beide die Umwandlung von Acetat in Acetyl-CoA verhindern und damit das für die Funktion von ACSS3 erforderliche Substrat verarmen lassen. Diese Inhibitoren unterminieren gemeinsam die Aktivität von ACSS3, indem sie die Produktion oder Verfügbarkeit von Acetyl-CoA durch verschiedene metabolische Eingriffe einschränken.