26S Proteasome α Activateurs

Les activateurs α du protéasome 26S courants comprennent, entre autres, le bortézomib CAS 179324-69-7, le carfilzomib CAS 868540-17-4, l'époxomicine CAS 134381-21-8 et le delanzomib, base libre.

La dynamique fonctionnelle du protéasome 26S α, un composant crucial du système ubiquitine-protéasome, est influencée par une variété d'inhibiteurs du protéasome. Ces inhibiteurs, bien que principalement connus pour leur suppression de l'activité protéasomale, peuvent paradoxalement conduire à une augmentation indirecte de l'activité du protéasome α 26S. Des composés tels que le MG-132, le bortézomib et la lactacystine, en inhibant la dégradation protéasomique des protéines ubiquitinées, créent un mécanisme de rétroaction qui peut stimuler le protéasome. Cette accumulation de protéines ubiquitinées agit comme un signal, conduisant à une augmentation compensatoire de l'activité fonctionnelle du protéasome. De même, le Carfilzomib, le MLN9708 et l'Epoxomicine, par leur inhibition irréversible et sélective du protéasome, entraînent une accumulation de substrats, ce qui renforce indirectement la capacité du protéasome à dégrader les protéines. Cette augmentation des niveaux de substrats est un facteur crucial dans la modulation de l'activité du protéasome α 26S.

Des composés comme le Velcade, le Marizomib et l'Oprozomib contribuent également à ce mécanisme de régulation. Le Velcade, une forme de Bortezomib, fonctionne de manière similaire, conduisant à une augmentation des niveaux de protéines ubiquitinées, qui agissent alors pour renforcer l'activité du protéasome. Le marizomib et l'oprozomib, en inhibant la dégradation protéasomale, contribuent à la réserve de protéines non dégradées, ce qui renforce l'activité du protéasome 26S α. Le salinosporamide A, le delanzomib et l'ixazomib jouent également un rôle dans cette boucle de rétroaction réglementaire. Ils inhibent le protéasome, ce qui entraîne une accumulation de conjugués ubiquitine-protéine qui, à son tour, stimule la capacité fonctionnelle du protéasome. Cet équilibre complexe, maintenu par l'interaction entre l'inhibition et l'activation indirecte, souligne la complexité de la régulation de l'activité du protéasome α 26S, démontrant comment l'inhibition de la dégradation protéasomale peut paradoxalement conduire à son amélioration fonctionnelle.