26S Proteasome α Ativadores

Os activadores comuns do proteassoma 26S α incluem, entre outros, o bortezomib CAS 179324-69-7, o carfilzomib CAS 868540-17-4, a epoxomicina CAS 134381-21-8 e o delanzomib, base livre.

A dinâmica funcional do Proteassoma 26S α, um componente crucial do sistema ubiquitina-proteassoma, é influenciada por uma variedade de inibidores do proteassoma. Estes inibidores, embora conhecidos principalmente pela sua supressão da atividade proteasomal, podem paradoxalmente levar a um aumento indireto da atividade do proteassoma 26S α. Compostos como o MG-132, o bortezomib e a lactacistina, ao inibirem a degradação proteasómica de proteínas ubiquitinadas, criam um mecanismo de feedback que pode estimular o proteassoma. Esta acumulação de proteínas ubiquitinadas actua como um sinal, levando a uma regulação positiva compensatória da atividade funcional do proteassoma. Do mesmo modo, o carfilzomib, o MLN9708 e a epoxomicina, através da sua inibição irreversível e selectiva do proteassoma, resultam na acumulação de substratos, o que aumenta indiretamente a capacidade do proteassoma para degradar proteínas. Este aumento dos níveis de substrato é um fator crucial na modulação da atividade do proteassoma 26S α.

Para além disso, contribuem para este mecanismo regulador compostos como o Velcade, o Marizomib e o Oprozomib. O Velcade, uma forma de Bortezomib, funciona de forma semelhante, levando a um aumento dos níveis de proteínas ubiquitinadas, que depois actuam para aumentar a atividade do proteassoma. O marizomib e o oprozomib, ao inibirem a degradação proteasomal, contribuem para o conjunto de proteínas não degradadas, induzindo ainda mais a atividade do proteassoma 26S α. A salinosporamida A, o delanzomib e o ixazomib também desempenham um papel neste ciclo de feedback regulador. Inibem o proteassoma, conduzindo a uma acumulação de conjugados ubiquitina-proteína, o que, por sua vez, estimula a capacidade funcional do proteassoma. Este equilíbrio intrincado, mantido pela interação entre a inibição e a ativação indireta, sublinha a complexidade da regulação da atividade do proteassoma 26S α, demonstrando como a inibição da degradação proteasómica pode, paradoxalmente, conduzir ao seu reforço funcional.