Gli attivatori chimici di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscolo 1 svolgono un ruolo significativo nel modulare l'attività di questa proteina attraverso diverse vie. È stato dimostrato che il resveratrolo, un noto antiossidante, attiva il SIRT1, un enzima che può potenziare l'attività di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscolo 1 attraverso un processo chiamato deacetilazione. Analogamente, SRT1720, un altro attivatore di SIRT1, promuove la deacetilazione di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscolo 1, potenziandone l'attività. Anche la quercetina attiva la SIRT1, che a sua volta può portare all'attivazione di questa proteina specifica del muscolo. L'attivazione di SIRT1 da parte di queste sostanze chimiche suggerisce un meccanismo di regolazione che coinvolge la modifica di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscolo 1, che è fondamentale per la sua attività funzionale.
Inoltre, diverse sostanze chimiche attivano l'AMPK, un regolatore principale dell'omeostasi energetica cellulare, che a sua volta promuove l'attività di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscle 1. La metformina, un farmaco comunemente usato per gestire i livelli di glucosio nel sangue, attiva l'AMPK, che può portare all'attivazione di PPARGC1 e del regolatore ESRR indotto, muscolo 1. L'AICAR e la sua forma 5-aminoimidazolo-4-carbossamide ribonucleotide fungono entrambi da attivatori dell'AMPK, innescando una cascata di eventi che portano all'attivazione di PPARGC1 e del regolatore ESRR indotto, muscolo 1. La berberina è un'altra sostanza chimica che attiva l'AMPK e che porta all'attivazione di questa proteina. Inoltre, sostanze chimiche come il pioglitazone, il bezafibrato, lo ZLN005 e il GW501516 attivano diverse isoforme PPAR. Il pioglitazone, un agonista PPARγ, e lo ZLN005 e il GW501516, che sono agonisti PPARβ/δ, determinano l'attivazione di PPARGC1 e del regolatore indotto ESRR, muscolo 1, attraverso una migliore funzionalità mitocondriale e altri meccanismi correlati. Infine, il 4-idrossitamossifene, un agonista del recettore degli estrogeni, può attivare PPARGC1 e il regolatore indotto ESRR, muscolo 1 attraverso vie associate al recettore degli estrogeni, aggiungendo un altro livello di regolazione che può promuovere l'attività di questa proteina specifica del muscolo.
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