2310007A19Rik Ativadores

Os activadores 2310007A19Rik comuns incluem, mas não se limitam a, Forskolin CAS 66575-29-9, IBMX CAS 28822-58-4, Sp-cAMPS CAS 93602-66-5, PGE2 CAS 363-24-6 e Rolipram CAS 61413-54-5.

Os activadores químicos da subunidade reguladora do domínio 1 da subunidade R (RIIa) da PKA de tipo II podem modular a atividade desta proteína através de várias vias bioquímicas, principalmente através da manipulação dos níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc) e da atividade da proteína quinase A (PKA). A forskolina estimula diretamente a adenilil ciclase, que catalisa a conversão do ATP em AMPc, aumentando assim a concentração intracelular deste mensageiro secundário. Níveis elevados de AMPc activam a PKA, que por sua vez fosforila a subunidade reguladora da subunidade R da PKA tipo II (RIIa) contendo o domínio 1, levando à sua ativação. Do mesmo modo, a epinefrina e o isoproterenol, ambos agonistas β-adrenérgicos, activam os respectivos receptores para aumentar a atividade da adenilil ciclase, aumentando assim também o AMPc e activando subsequentemente a PKA. Na mesma linha, a PGE2 actua através dos seus receptores acoplados à proteína G para elevar os níveis de AMPc, contribuindo para a ativação da PKA e a subsequente fosforilação desta subunidade reguladora.

Outros compostos, como o IBMX, o Rolipram, a Cilostamida e a Anagrelida, mantêm os níveis de AMPc elevados através da inibição de fosfodiesterases (PDE) específicas, que são enzimas responsáveis pela degradação do AMPc. O IBMX é um inibidor não seletivo da PDE, enquanto o Rolipram inibe seletivamente a PDE4, a Cilostamida inibe a PDE3 e a Anagrelida visa também a PDE3. A inibição destas PDEs impede a degradação do AMPc, levando à ativação sustentada da PKA. Uma vez activada, a PKA fosforila a subunidade reguladora da subunidade R da PKA de tipo II (RIIa) que contém o domínio 1. Os análogos sintéticos do AMPc, como o Sp-cAMPS e o 8-CPT-cAMP, imitam o AMPc e activam diretamente a PKA, contornando a ativação da adenilil ciclase mediada pelo recetor de superfície celular. O H-89, embora seja tipicamente um inibidor da PKA, pode, em determinadas concentrações, aumentar paradoxalmente a atividade da PKA, contribuindo potencialmente para a fosforilação e ativação da subunidade reguladora do domínio 1 da subunidade R (RIIa) da PKA do tipo II. O glucagon, outra hormona neste contexto, liga-se ao seu recetor e estimula a adenilil ciclase, aumentando assim a produção de AMPc e activando a PKA, contribuindo ainda para a fosforilação e ativação da subunidade reguladora. Através destes diversos mecanismos, cada um destes produtos químicos pode regular positivamente a atividade da subunidade reguladora do domínio 1 da subunidade R (RIIa) da PKA do tipo II, modulando a via de sinalização AMPc-PKA.