WRB Inibidores

A ciclosporina A inibe a calcineurina e, uma vez que a calcineurina desfosforila proteínas que levam à translocação de factores de transcrição como o NFAT para o núcleo, a sua inibição pode reduzir a expressão de várias proteínas. Foi demonstrado que a calcineurina tem impacto nas proteínas envolvidas na via de stress do retículo endoplasmático (RE) e, uma vez que o WRB é uma proteína residente no RE envolvida na inserção de proteínas ancoradas na cauda na membrana do RE, a inibição da calcineurina pode perturbar a resposta ao stress do RE e, por conseguinte, o estado funcional do WRB.

O MG-132 é um inibidor do proteasoma que impede a degradação de proteínas ubiquitinadas. Ao impedir a função do proteassoma, o MG-132 pode levar à acumulação de proteínas mal dobradas ou danificadas na célula. O WRB está implicado no tráfico de proteínas ancoradas na cauda para o ER; uma acumulação de proteínas devido à inibição do proteassoma pode sobrecarregar a maquinaria de tráfico de proteínas, afectando o papel funcional do WRB.

A tunicamicina inibe a glicosilação ligada a N bloqueando o primeiro passo na síntese do precursor oligossacárido ligado a lípidos para a glicosilação ligada a N. A WRB, sendo uma proteína localizada no ER, pode ter um papel ou ser afetada pela glicosilação de proteínas recém-sintetizadas. A inibição da glicosilação pode resultar em stress do RE e afetar potencialmente a função do WRB devido a uma perturbação geral da homeostase do RE.

A tapsigargina é um inibidor da bomba SERCA que conduz a um aumento dos níveis de cálcio citosólico ao impedir a recaptação de cálcio para o ER. O cálcio citosólico elevado pode levar ao stress do ER e a uma subsequente resposta proteica desdobrada (UPR). Uma vez que o WRB está envolvido na via de degradação associada ao ER (ERAD) para a eliminação de proteínas mal dobradas do ER, o efeito da tapsigargina nos níveis de cálcio do ER poderia inibir indiretamente o WRB ao perturbar a homeostase do ER.

A brefeldina A interrompe o tráfico ER-Golgi ao inibir o fator de ribosilação ADP (ARF). Uma vez que o WRB está envolvido na integração de proteínas ancoradas na cauda na membrana do ER, a perturbação do transporte ER-Golgi poderia prejudicar a função do WRB, alterando o ambiente da membrana do ER e os seus processos associados de tráfico de proteínas.

DBeQ é um inibidor da ATPase do complexo p97/VCP, que está envolvido em vários processos celulares, incluindo ERAD. O WRB está associado ao complexo Get, que está envolvido na inserção de proteínas ancoradas na cauda no ER, um processo que pode estar associado à ERAD. A inibição de p97/VCP por DBeQ pode perturbar a ERAD e, por conseguinte, pode inibir indiretamente a função de WRB na membrana do ER.

A eeyarestatina I interfere com a via ERAD, inibindo a p97 ATPase e as enzimas deubiquitinadoras associadas. Esta inibição pode levar à acumulação de proteínas mal dobradas no ER, o que sobrecarregaria a capacidade de processamento de proteínas e poderia afetar indiretamente a função do WRB, uma vez que está envolvido na inserção de proteínas na membrana do ER.

Foi relatado que o Guanabenz inibe seletivamente a atividade da RNase do sensor de stress ER IRE1α, que faz parte da UPR. Como a UPR é fundamental para manter a função do ER e o WRB é uma proteína residente no ER, a inibição do IRE1α pelo guanabenz pode prejudicar a UPR e afetar indiretamente o papel do WRB na homeostase do ER.

O SAHA é um inibidor da histona desacetilase e demonstrou induzir o stress do ER ao afetar o estado de acetilação das proteínas. O WRB, que funciona no RE, poderia ser indiretamente inibido pelo SAHA através da indução de stress do RE e da possível alteração dos estados de acetilação das proteínas no RE, afectando o seu papel no RE.

O MLN4924 inibe a enzima activadora do NEDD8, que é crucial para o processo de neddilação que regula a atividade das cullin-RING E3 ubiquitin ligases. A perturbação deste processo pode levar à estabilização de proteínas que normalmente são alvo de degradação. Uma vez que o WRB está envolvido na inserção de proteínas ancoradas na cauda na membrana do ER, a inibição da neddilação pelo MLN4924 poderia afetar indiretamente a função do WRB, alterando a renovação e a estabilidade das proteínas no ER, potencialmente conduzindo ao stress do ER e afectando a homeostase do ER.