VARS2 Inibidores

Os inibidores VARS2 comuns incluem, entre outros, a halofuginona CAS 55837-20-2, o ganciclovir CAS 82410-32-0, a ribavirina CAS 36791-04-5, a puromicina CAS 53-79-2 e a cicloheximida CAS 66-81-9.

Os inibidores químicos da valil-RNAt sintetase (VARS2) podem perturbar o processo essencial de síntese proteica através de vários mecanismos de ação. A halofuginona, uma molécula potente, inibe a aminoacilação do ARNt através da ativação de enzimas de carga como a VARS2. Ao impedir esta etapa crítica, a halofuginona impede efetivamente que a VARS2 ligue a valina ao seu ARNt correspondente, um precursor crucial da síntese proteica. Do mesmo modo, o ganciclovir, após fosforilação por cinases virais, pode ser incorporado erroneamente durante o processo de valilação do ARNt gerido pelo VARS2, levando à terminação prematura da síntese proteica. Esta incorporação actua como um bloqueio na via em que o VARS2 é fundamental. Tal como o ganciclovir, a didanosina, outro análogo de nucleósido, após ser fosforilada, pode servir de substrato para o VARS2 e a sua subsequente incorporação resulta na terminação da cadeia proteica em crescimento, inibindo assim o papel do VARS2 na aminoacilação do ARNt.

Além disso, a ribavirina pode ser incorporada no ARN, afectando a atividade do VARS2 ao inibir a conjugação adequada valina-ARNt. Esta alteração prejudica a função do VARS2 na síntese proteica. A mupirocina, apesar de ter como alvo seletivo a isoleucil-tRNA sintetase bacteriana, pode informar a nossa compreensão de como uma molécula semelhante pode competir com a valina pelo local ativo do VARS2, inibindo assim a sua atividade. A puromicina, que imita os aminoacil-tRNAs, pode provocar uma terminação prematura durante a tradução quando incorporada na cadeia peptídica, inibindo efetivamente a síntese proteica mediada por VARS2. Outros compostos, como a ciclo-heximida, a anisomicina, o cloranfenicol, a tetraciclina, o ácido fusídico e a emetina, não têm como alvo direto o VARS2, mas afectam a síntese proteica de uma forma que pode levar a uma redução da necessidade funcional da atividade enzimática do VARS2. A ciclo-heximida interrompe o alongamento dos péptidos, a anisomicina interfere com a formação de ligações peptídicas e o cloranfenicol e a tetraciclina ligam-se aos ribossomas bacterianos, o que leva a uma menor necessidade de ARNt-valilo. O ácido fusídico e a emetina, ao paralisarem o fator de elongação G e inibirem a translocação ribossómica, respetivamente, também contribuem para uma diminuição da necessidade da atividade de valilação do ARNt do VARS2, uma vez que a síntese proteica global abranda.