USP6 Inibidores

Os inibidores comuns USP6 incluem, mas não estão limitados a WP1130 CAS 856243-80-6, P22077 CAS 1247819-59-5, cloridrato NSC 632839 CAS 157654-67-6, inibidor UCH-L1 CAS 668467-91-2 e IU1 CAS 314245-33-5.

Os inibidores químicos da USP6 oferecem diversos mecanismos de ação para impedir a sua atividade deubiquitinase. O WP1130 tem como alvo a USP6 ligando-se e obstruindo a sua função de deubiquitinase, impedindo assim a clivagem da ubiquitina dos seus substratos proteicos, o que é crucial para a sua estabilidade e vias de sinalização. Do mesmo modo, o P22077 adopta uma abordagem covalente para modificar o local ativo da USP6, conduzindo a uma perturbação da sua atividade e resultando numa acumulação de conjugados ubiquitina-proteína no interior da célula. Esta acumulação pode afetar a renovação normal e a função das proteínas reguladas pela USP6. O NSC632839 utiliza uma estratégia de ligação não covalente para inibir a USP6, interferindo assim com a capacidade da enzima para processar os conjugados ubiquitina-proteína. O LDN-57444, por outro lado, liga-se irreversivelmente ao sítio ativo da USP6, causando uma inibição sustentada e afectando o papel da enzima no turnover proteico.

Além disso, o HBX 41108 actua como inibidor, ligando-se diretamente ao sítio ativo da USP6 e alterando a sua função catalítica. Numa abordagem diferente, o IU1, embora seja um inibidor seletivo da USP14, pode ter um impacto indireto na atividade da USP6 ao alterar a dinâmica global do sistema ubiquitina-proteassoma, o que pode afetar inadvertidamente o estado funcional da USP6 na célula. O ML323 tem como alvo o complexo USP1-UAF1, que pode ter efeitos a jusante na atividade da USP6 devido à natureza interligada das vias de ubiquitinação. Do mesmo modo, o b-AP15 afecta indiretamente a USP6 ao inibir a USP14 e a UCHL5, ambas associadas ao proteassoma, o que leva a perturbações nas vias de degradação dependentes da ubiquitina em que a USP6 está envolvida. O HBX 19818 visa especificamente a USP7, outra deubiquitinase, que pode ter efeitos secundários na atividade da USP6 devido à natureza sobreposta do processamento do substrato entre as deubiquitinases. Sabe-se também que o VLX1570 exerce os seus efeitos sobre a USP6 indiretamente, visando as deubiquitinases associadas ao proteassoma, o que, por sua vez, afecta a carga de proteínas ubiquitinadas que a USP6 pode regular. Por último, o RA-9 e o SJB3-019A são inibidores directos da USP6, com o RA-9 a impedir a interação da enzima com o substrato e o SJB3-019A a modificar covalentemente o resíduo de cisteína do sítio ativo da USP6, conduzindo ambos a uma diminuição significativa da atividade da USP6 deubiquitinase.