UGT2A1 Ativadores

Os activadores comuns da UGT2A1 incluem, entre outros, o ácido clofíbrico CAS 882-09-7, a rifampicina CAS 13292-46-1, a dexametasona CAS 50-02-2, o oltipraz CAS 64224-21-1 e o D,L-sulforafano CAS 4478-93-7.

Os activadores da UGT2A1 englobam uma variedade de entidades químicas que aumentam a expressão e a atividade funcional da enzima através de várias vias moleculares distintas. Estes activadores podem ser classificados com base no seu modo de interação com os receptores celulares e nos efeitos transcricionais subsequentes no gene UGT2A1. Certos compostos, como o fenobarbital e a rifampicina, funcionam através da ativação de receptores nucleares como o CAR e o PXR, respetivamente. Estes receptores, após a ligação do ligando, translocam-se para o núcleo e ligam-se a elementos de resposta específicos na região promotora do gene UGT2A1, aumentando assim a sua transcrição. Do mesmo modo, o indol-3-carbinol medeia os seus efeitos através da ativação do AHR, que, após a ligação aos seus ligandos, dimeriza e transloca-se para o núcleo para interagir com os elementos de resposta do AHR, culminando no aumento da expressão do gene UGT2A1. A dexametasona funciona através de um mecanismo comparável, activando o recetor de glucocorticóides que, após ativação, interage com os elementos de resposta aos glucocorticóides para aumentar a regulação do gene.

Em contrapartida, outros activadores da UGT2A1 exercem os seus efeitos desencadeando inicialmente vias de sinalização secundárias que culminam na ativação transcricional da enzima. Compostos como o oltipraz, o sulforafano e o andrographolide activam principalmente a via Nrf2. O Nrf2, após ativação, dissocia-se do seu inibidor Keap1, transloca-se para o núcleo e liga-se a elementos de resposta antioxidante (ARE) localizados no promotor UGT2A1. Este evento de ligação promove a transcrição da UGT2A1, facilitando o papel da enzima no processo de desintoxicação. Além disso, o ácido clofíbrico, através do seu papel de agonista do PPAR, modula indiretamente a atividade da UGT2A1, aumentando a transcrição dos genes que respondem ao PPAR, que incluem os que codificam as enzimas UGT.