TSA-1 Inibidores

Os inibidores comuns do TSA-1 incluem, entre outros, ICI 182,780 CAS 129453-61-8, Andrographolide CAS 5508-58-7, PD 168393 CAS 194423-15-9, LY 294002 CAS 154447-36-6 e Rapamicina CAS 53123-88-9.

Os inibidores químicos do TSA-1 podem ser compreendidos em termos das suas interacções com várias vias de sinalização celular que regulam a função e a atividade do TSA-1. O fulvestrant actua como um antagonista do recetor de estrogénio, o que é significativo porque a sinalização do estrogénio está implicada na regulação do TSA-1. Ao bloquear o recetor de estrogénio, o fulvestrant inibe os efeitos a jusante nas proteínas, incluindo a TSA-1, que são influenciadas por esta via. Do mesmo modo, a andrographolide inibe a TSA-1 ao visar a ativação do NF-κB, uma via conhecida por regular a TSA-1. Este composto assegura que a ativação do NF-κB e, consequentemente, a regulação do TSA-1, é reduzida.

Mais abaixo na cascata de sinalização, o PD168393 e o LY294002 actuam nas vias EGFR e PI3K, respetivamente. O PD168393, ao ser um inibidor irreversível da quinase EGFR, bloqueia a via de sinalização EGFR, que desempenha um papel na regulação do TSA-1, inibindo assim indiretamente o TSA-1. O LY294002 inibe a via PI3K/Akt, levando a uma diminuição da sinalização de sobrevivência, o que pode afetar indiretamente a função da TSA-1. A rapamicina e o U0126 também têm como alvo as principais vias envolvidas na regulação da TSA-1; a rapamicina inibe a mTOR, um alvo a jusante da via PI3K/Akt, enquanto o U0126 inibe a MEK na via MAPK/ERK. Ambas as acções resultam na inibição indireta do TSA-1, perturbando as vias que contribuem para a sua regulação. O GW5074, o SP600125 e o SB203580 são inibidores que actuam em diferentes cinases da via MAPK. O GW5074 inibe a c-raf quinase, o SP600125 inibe a JNK e o SB203580 inibe a p38 MAPK, todas elas associadas à regulação do TSA-1. Assim, a sua inibição reduz indiretamente a atividade do TSA-1 ao afetar a transdução de sinal que influencia o TSA-1. A Wortmannin, outro inibidor da PI3K, suprime a atividade desta via, o que leva a uma inibição indireta do TSA-1. Por último, o sunitinib e o sorafenib são inibidores da tirosina-quinase do recetor com objectivos múltiplos. O sunitinib inibe as vias PI3K/Akt e MAPK, enquanto o sorafenib tem como alvo as cinases RAF no âmbito da via MAPK. Ao inibir estas cinases, interrompem a sinalização que regula a TSA-1, inibindo assim a função da proteína.