TRIM41 Inibidores

Os inibidores comuns do TRIM41 incluem, entre outros, MLN 4924 CAS 905579-51-3, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, cloroquina CAS 54-05-7, bortezomib CAS 179324-69-7 e lactacistina CAS 133343-34-7.

Os inibidores da TRIM41 englobam uma gama de compostos químicos que actuam através de vários mecanismos bioquímicos para reduzir a atividade funcional da TRIM41, uma proteína implicada na proteólise mediada pela ubiquitina. Uma dessas classes de inibidores visa a enzima activadora NEDD8, que é crucial para a neddilação das proteínas cullina, afectando indiretamente a função de ubiquitina ligase da TRIM41 ao perturbar a funcionalidade do proteassoma. Outros inibidores impedem diretamente o proteassoma, como os que são aldeídos peptídicos ou dipeptídeos de ácido borónico, que inibem seletivamente o proteassoma 26S e, consequentemente, a capacidade proteolítica de que o TRIM41 depende. Os inibidores do proteassoma, que são metabolitos de Streptomyces ou inibidores selectivos do proteassoma, também contribuem para a eficácia reduzida do TRIM41, prejudicando a degradação dos seus substratos ubiquitinados. A inibição da enzima activadora da ubiquitina E1 por certas pequenas moléculas pode inibir indiretamente a TRIM41, bloqueando a cascata de ubiquitinação na sua origem, e os compostos que inibem seletivamente as enzimas deubiquitinase podem modular o sistema ubiquitina-proteassoma para afetar a atividade da TRIM41.

Para além destes mecanismos, os agentes que aumentam o pH das vesículas intracelulares podem prejudicar a função lisossomal e, assim, influenciar indiretamente o papel da TRIM41 na renovação das proteínas. Existem também inibidores que visam a etapa inicial da ubiquitinação, inibindo irreversivelmente a E1 e, consequentemente, diminuindo a atividade da ubiquitina ligase da TRIM41. Os inibidores selectivos da deubiquitinase USP14 também servem para modular o sistema ubiquitina-proteassoma, o que afecta indiretamente a função do TRIM41 na degradação das proteínas. Além disso, as pequenas moléculas que inibem as enzimas conjugadoras da ubiquitina são capazes de reduzir a capacidade da TRIM41 para ubiquitinar substratos, afectando assim a sua subsequente degradação proteasómica. As lactonas esteróides foram identificadas como perturbadoras da função proteasomal, o que, por sua vez, pode reduzir a atividade da TRIM41 ao interferir com a via de degradação ubiquitina-proteassoma em que está envolvida. Por último, os inibidores da deubiquitinase de largo espetro podem reduzir indiretamente a atividade da ubiquitina ligase da TRIM41, estabilizando os níveis de ubiquitinação das proteínas, impedindo assim a via responsável pela sua degradação.