TMPRSS11E Ativadores

Os activadores comuns do TMPRSS11E incluem, entre outros, o fluoreto de fenilmetilsulfonilo CAS 329-98-6, o fenilbutirato de sódio CAS 1716-12-7, o N-óxido de trimetilamina di-hidratado CAS 62637-93-8, a betaína CAS 107-43-7 e o ácido valpróico CAS 99-66-1.

A classe de produtos químicos propostos como activadores da TMPRSS11E engloba uma gama diversificada de compostos, cada um dos quais se relaciona com a proteína ou com o seu contexto celular para aumentar a atividade através de mecanismos distintos. As serina proteases como a TMPRSS11E são susceptíveis de modulação através de interacções com pequenas moléculas que podem afetar a sua conformação, estabilidade e níveis de expressão. Compostos como as concentrações de fluoreto de fenilmetilsulfonilo (PMSF) e a glicil-L-fenilalanina 2-naftilamida (GPN), um análogo do substrato, aumentam a atividade proteolítica ligando-se ao sítio ativo de uma forma que provoca a autólise ou promovendo alterações conformacionais que resultam num estado ativo da enzima. Estas interacções são delicadas, uma vez que a concentração e a dinâmica de ligação determinam se o composto funciona como ativador. Em contrapartida, os osmólitos estabilizadores, como o N-óxido de trimetilamina (TMAO) e a betaína, reforçam a TMPRSS11E, protegendo a sua integridade estrutural sob stress fisiológico, o que, de outro modo, poderia levar à desnaturação ou inativação.

Além disso, a modulação da atividade da TMPRSS11E estende-se ao domínio da regulação dos genes, em que compostos como o 4-fenilbutirato, o 4-fenilbutirato de sódio, o ácido valpróico e o ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) elevam indiretamente os níveis da enzima ao alterarem as marcas epigenéticas, aumentando assim a transcrição. A ação da histona desacetilase destes compostos leva a um estado de cromatina mais aberta, promovendo a expressão de TMPRSS11E. No meio da membrana celular, onde a TMPRSS11E está localizada, os ácidos gordos como o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA) modulam a fluidez e o microambiente, o que pode melhorar o acesso ao substrato e a eficiência catalítica da TMPRSS11E. A lisofosfatidilcolina pode atuar como um modulador alostérico, alterando a cinética da enzima através da ligação a locais distintos do local ativo. Cada ativador funciona no âmbito de uma estrutura bioquímica fina em que a regulação positiva da atividade da TMPRSS11E é um equilíbrio entre interacções directas com a própria enzima, ajustamentos na expressão genética e o contexto mais vasto das condições celulares que afectam a funcionalidade da enzima. A eficácia e a especificidade destes activadores químicos para a TMPRSS11E ainda não foram validadas, o que sublinha a necessidade de ensaios bioquímicos específicos e de estudos in vivo para elucidar os seus papéis como moduladores desta serina protease.