Os activadores da TM9SF1 englobam uma variedade de compostos químicos que influenciam diferentes vias bioquímicas, levando, em última análise, à regulação positiva da atividade da proteína. Certos activadores funcionam estimulando diretamente a adenilil ciclase, resultando num aumento do AMPc, que ativa a proteína quinase A. Esta quinase pode fosforilar e aumentar a atividade da TM9SF1, modulando eficazmente o seu papel na célula. Outros compostos funcionam segundo um princípio semelhante, actuando quer como agonistas beta-adrenérgicos para desencadear esta cascata, quer inibindo a fosfodiesterase, impedindo assim a degradação do AMPc e mantendo o seu sinal de ativação. Além disso, alguns activadores visam a via de sinalização dos fosfoinositídeos, utilizando ionóforos para aumentar os níveis de cálcio intracelular, o que poderia ativar cinases dependentes do cálcio com o potencial de fosforilar o TM9SF1.
Outros mecanismos de ativação da TM9SF1 envolvem a modulação dos receptores de esfingosina-1-fosfato, que podem ter efeitos de longo alcance na célula, incluindo a ativação desta proteína. Outra abordagem envolve a utilização de análogos do AMPc que imitam a ação do AMPc e provocam uma resposta da PKA, que pode influenciar a atividade da TM9SF1. Alguns activadores podem também perturbar o estado de fosforilação da proteína através da inibição de tirosina quinases, levando a um aumento indireto da sua atividade.
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