TFIIH 2C Ativadores

Os activadores comuns do TFIIH 2C incluem, entre outros, a cisplatina CAS 15663-27-1, o benzo[a]pireno CAS 50-32-8, o óxido de arsénio(III) CAS 1327-53-3, o metanossulfonato de metilo CAS 66-27-3 e a hidroxiureia CAS 127-07-1.

Os activadores TFIIH 2C descrevem uma classe de moléculas que visam especificamente e elevam a atividade de um complexo proteico ou de uma subunidade da família do fator de transcrição IIH (TFIIH), aqui designado por 2C. O TFIIH é um complexo multiproteico bem estabelecido, envolvido na reparação da excisão de nucleótidos e no início da transcrição de genes eucarióticos. Assumindo que 2C é um componente ou isoforma particular de TFIIH, os activados desta entidade interagiriam com ele de forma a promover o seu papel na maquinaria transcricional ou nos processos de reparação do ADN. Os activadores seriam caracterizados pela sua capacidade de se ligarem ao TFIIH 2C e aumentarem a sua interação com o ADN, outras proteínas ou a sua atividade catalítica, dependendo das funções específicas da subunidade 2C. O desenvolvimento de tais activadores exigiria um conhecimento detalhado da estrutura e da função do TFIIH 2C, bem como da dinâmica da sua interação com outros componentes do aparelho transcricional. Para facilitar a descoberta de activadores do TFIIH 2C, os investigadores envolver-se-iam numa série de estudos metódicos que começariam com o isolamento e a caraterização do componente 2C. Isto envolveria provavelmente técnicas genéticas, proteómicas e bioquímicas para determinar o seu papel no TFIIH e a sua importância nos processos de iniciação da transcrição ou de reparação do ADN. Uma vez estabelecidos os parâmetros funcionais do 2C, seriam desenvolvidos ensaios para medir quantitativamente a sua atividade, o que poderia envolver a monitorização da transcrição de genes repórteres, a avaliação da eficiência da reparação do ADN ou a medição da hidrólise do ATP, se o 2C apresentar atividade de helicase. O rastreio de alto rendimento de bibliotecas químicas poderia então ser utilizado para identificar compostos líderes que aumentem a atividade da 2C. As técnicas de biologia estrutural, como a cristalografia de raios X ou a microscopia crioelectrónica, forneceriam uma visão detalhada da forma como esses compostos activados interagem com a estrutura do TFIIH 2C, destacando as interações moleculares que facilitam uma atividade elevada. Outros estudos da relação estrutura-atividade (SAR) permitiriam aperfeiçoar a compreensão das partes das moléculas activadoras que são críticas para a sua função. Paralelamente, seria utilizada a modelização computacional para prever e otimizar as interações entre potenciais activadores e a subunidade TFIIH 2C. Coletivamente, estes estudos elucidariam as propriedades físico-químicas dos activadores TFIIH 2C e lançariam as bases para uma compreensão abrangente da forma como estas moléculas modulam a atividade do complexo TFIIH.