TCR V3 γ Inibidores

Os inibidores comuns do TCR V3 γ incluem, entre outros, a ciclosporina A CAS 59865-13-3, o FK-506 CAS 104987-11-3, a rapamicina CAS 53123-88-9, o PD 98059 CAS 167869-21-8 e o U-0126 CAS 109511-58-2.

Os inibidores químicos do TCR V3 γ podem exercer os seus efeitos através de vários mecanismos que impedem diferentes fases da sinalização das células T. A ciclosporina A e o FK506 (tacrolimus) têm como alvo a fase de ativação das células T. Ambos os produtos químicos se ligam às imunofilinas; no entanto, a ciclosporina A liga-se às ciclofilinas, enquanto o FK506 se liga à FKBP. Estes complexos inibem subsequentemente a calcineurina, uma fosfatase essencial para a desfosforilação do fator nuclear das células T activadas (NFAT), um fator de transcrição necessário para a produção de interleucina-2 (IL-2). A IL-2 é crucial para a sinalização do TCR V3 γ, uma vez que promove a proliferação e a diferenciação das células T, pelo que a inibição da calcineurina reduz efetivamente a capacidade de sinalização do TCR V3 γ.

Outros produtos químicos, como o PD 98059 e o U0126, interferem com a via da proteína quinase activada por mitogénio (MAPK) através da inibição da MEK1/2, impedindo a ativação da ERK1/2, que são cinases a jusante envolvidas na ativação das células T. Isto resulta numa diminuição do sinal para a produção de citocinas e, por conseguinte, limita a atividade funcional do TCR V3 γ. Do mesmo modo, o SP600125 impede a função do TCR V3 γ ao inibir a JNK, outra quinase na via de ativação das células T. Ao parar a JNK, o SP600125 interrompe a sinalização necessária para a ativação total das células T. O PP2 e o Dasatinib inibem as cinases da família Src, que são fundamentais para iniciar a cascata de sinalização do TCR, fosforilando as proteínas a jusante após o reconhecimento do antigénio. Ao inibir estas cinases, o PP2 e o Dasatinib impedem a sinalização eficaz através do TCR V3 γ. O SB203580 actua sobre a p38 MAP quinase, outra molécula que desempenha um papel na ativação das células T e na produção de citocinas, atenuando assim os sinais que passam através do TCR V3 γ. O LY294002 e a Wortmannin têm como alvo a PI3K, que é fundamental para a sobrevivência e a função das células T. A inibição da PI3K limita a ativação e a proliferação das células T, inibindo assim funcionalmente o TCR V3 γ. Por último, o BIBF 1120 (Nintedanib) tem como alvo múltiplas tirosina quinases, que estão envolvidas em várias vias de sinalização, incluindo as que conduzem à ativação das células T, inibindo assim os processos de sinalização do TCR V3 γ.