SPA-L3 Ativadores

Os activadores SPA-L3 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9 e a PGE2 CAS 363-24-6.

O SPA-L3 funciona através de diversos mecanismos para elevar os níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP), que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). A PKA é a principal quinase responsável pela fosforilação e ativação do SPA-L3. A forskolina actua diretamente na adenilil ciclase para aumentar a produção de AMPc. Este composto natural ultrapassa as etapas mediadas pelo recetor e produz um aumento direto do AMPc, proporcionando um mecanismo robusto para a ativação do SPA-L3 através da fosforilação da PKA. Do mesmo modo, o IBMX aumenta os níveis intracelulares de AMPc através da inibição das fosfodiesterases, as enzimas responsáveis pela degradação do AMPc. Isto resulta num sinal de ativação sustentado para o SPA-L3, uma vez que a inibição da degradação do AMPc prolonga a sua capacidade de sinalização e a subsequente fosforilação do SPA-L3 mediada por PKA.

Os agonistas adrenérgicos, como a epinefrina e o isoproterenol, ligam-se aos receptores beta-adrenérgicos, que estão acoplados às proteínas Gs, levando à ativação da adenilil ciclase e a um aumento do AMPc. O aumento dos níveis de cAMP facilita a ativação da PKA e a fosforilação do SPA-L3. A dopamina, através da sua interação com os receptores do tipo D1, e o glucagon, através do seu próprio recetor acoplado à proteína Gs, promovem de forma semelhante a atividade da adenilil ciclase, a acumulação de AMPc e a ativação da PKA, culminando na ativação do SPA-L3. Outros agentes, como a PGE2 e a histamina, através dos respectivos receptores EP e H2, também contribuem para a ativação da adenilil ciclase mediada pela proteína Gs, aumentando assim a fosforilação e a ativação do SPA-L3 pela PKA. A terbutalina, um agonista beta2-adrenérgico, partilha esta via de ativação, sublinhando a importância da sinalização dos receptores acoplados à proteína Gs na regulação do SPA-L3. A toxina da cólera, ao ativar permanentemente a subunidade alfa da proteína Gs, leva a uma ativação contínua da adenilil ciclase, resultando num aumento incessante do AMPc e numa atividade sustentada da PKA, que, por sua vez, mantém o SPA-L3 num estado fosforilado. Por último, a anagrelida e o rolipram, ao inibirem as fosfodiesterases III e IV, respetivamente, impedem a degradação do AMPc, facilitando uma ativação persistente da PKA e a fosforilação e ativação sustentadas do SPA-L3. Estes activadores químicos, através das suas variadas interacções com a maquinaria de sinalização celular, acabam por convergir para a via que conduz à ativação do SPA-L3 através da fosforilação.