Sir2 Inibidores

Os inibidores comuns da Sir2 incluem, entre outros, a Splitomicina CAS 5690-03-9, o Sirtinol CAS 410536-97-9, a Dihidrocumarina CAS 119-84-6, a Nicotinamida CAS 98-92-0 e a Suramina sódica CAS 129-46-4.

A família de proteínas Sir2, também conhecida como sirtuínas, representa uma classe conservada de desacetilases dependentes de NAD+ com diversas funções celulares. Entre estas, as proteínas Sir2 (Silent Information Regulator 2) são notoriamente reconhecidas pelo seu envolvimento na regulação de vários processos biológicos, incluindo o silenciamento de genes, a reparação do ADN e o metabolismo celular. Inicialmente identificadas em leveduras, as proteínas Sir2 têm sido evolutivamente conservadas desde as bactérias até aos seres humanos, sublinhando a sua importância fundamental na homeostase celular. Funcionalmente, as proteínas Sir2 apresentam uma atividade de desacetilação, catalisando a remoção de grupos acetilo de resíduos de lisina em histonas e proteínas não-histonas. Esta atividade de desacetilação está associada ao consumo de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), ligando a função da Sir2 ao estado energético celular.

A inibição das proteínas Sir2, muitas vezes designada por inibidores Sir2, tem como alvo o domínio catalítico conservado responsável pela sua atividade de desacetilação. São vários os mecanismos que contribuem para a inibição das proteínas Sir2, com o objetivo global de perturbar a sua função de desacetilase dependente de NAD+. Uma abordagem proeminente envolve o desenvolvimento de pequenas moléculas que imitam a estrutura do NAD+, inibindo assim competitivamente a ligação do NAD+ ao local catalítico da Sir2. Esta interferência reduz a desacetilação enzimática das proteínas alvo, levando a alterações nos processos celulares influenciados pela atividade da Sir2. Outro mecanismo de inibição da Sir2 envolve o desenvolvimento de compostos que visam especificamente o local de ligação ao substrato das proteínas Sir2. Ao interferir com a interação entre Sir2 e as suas proteínas de substrato, estes inibidores interrompem o processo de desacetilação e, consequentemente, os efeitos a jusante na estrutura da cromatina, na expressão genética e noutras funções celulares. Além disso, as estratégias podem centrar-se na modulação da disponibilidade celular de NAD+, afectando a atividade global das proteínas Sir2. A alteração dos níveis de NAD+ através de meios farmacológicos ou genéticos pode ter impacto na função da Sir2, proporcionando uma via indireta para inibir a sua atividade de desacetilase e os efeitos celulares a jusante.