Rpn11 Ativadores

Os activadores comuns do Rpn11 incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicina CAS 134381-21-8, IU1 CAS 314245-33-5, Bortezomib CAS 179324-69-7 e MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Os activadores do Rpn11 são um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam indiretamente a função deubiquitinadora (DUB) do Rpn11 através da modulação da atividade do proteassoma e da dinâmica do sistema ubiquitina-proteassoma. Compostos como o MG132, a Epoxomicina, a Lactacistina e a sua forma ativa Clasto-Lactacistina β-lactona, bem como o Bortezomib e o seu análogo Velcade, o Carfilzomib e o Oprozomib, funcionam como Activadores do Rpn11 e compreendem um conjunto de compostos químicos que, embora não se relacionem diretamente com o Rpn11, criam um ambiente celular que requer ou aumenta a sua atividade deubiquitinadora. Compostos como MG132 e Lactacistina, juntamente com os seus respectivos derivados, Clasto-Lactacistina β-lactona e Velcade (outro nome para Bortezomib), inibem o proteassoma, levando a uma acumulação de proteínas ubiquitinadas. Esta acumulação aumenta os substratos disponíveis para o Rpn11, reforçando assim indiretamente a sua atividade de DUB à medida que processa e remove as porções de ubiquitina em preparação para a degradação proteolítica. Do mesmo modo, a epoxomicina e o carfilzomib, ao inibirem selectiva e irreversivelmente o proteassoma, provocam um aumento do número de substratos ubiquitinados, o que poderia estimular a Rpn11 a satisfazer a procura acrescida de desubiquitinação. O ácido betulínico perturba a função do proteassoma de forma semelhante, o que implica um potencial aumento da atividade da Rpn11 devido à acumulação de substratos.

Uma ativação indireta adicional de Rpn11 é sugerida pela ação de IU1, MLN4924 e Pyr-41, que visam outros componentes do sistema ubiquitina-proteassoma. A IU1, ao inibir a atividade DUB da UCHL5, pode levar a um aumento compensatório da função da Rpn11 à medida que a célula procura manter o equilíbrio proteostático. O MLN4924 inibe a enzima activadora NEDD8, afectando a atividade da ubiquitina ligase cullin-RING, o que poderá levar a uma alteração da dinâmica de ubiquitinação e a um consequente aumento da atividade de processamento do Rpn11. O Pyr-41, ao inibir irreversivelmente a enzima activadora da ubiquitina E1, leva a uma acumulação de proteínas ubiquitinadas, o que também exigiria a desubiquitinação mediada pelo Rpn11. Coletivamente, estes produtos químicos, ao influenciarem vários componentes e pontos de controlo na via ubiquitina-proteassoma, criam um contexto celular que necessita indiretamente de uma maior atividade do Rpn11.