RNF214 Ativadores

Os activadores comuns do RNF214 incluem, entre outros, o zinco CAS 7440-66-6, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, talidomida CAS 50-35-1, bortezomib CAS 179324-69-7 e cloroquina CAS 54-05-7.

O RNF214 pode influenciar a sua atividade de ubiquitina ligase E3 através de vários mecanismos. A piritiona de zinco funciona como uma metalochaperona, que pode melhorar a dobragem adequada e a coordenação de metais necessária para a atividade do RNF214. Do mesmo modo, o MG132, ao inibir a atividade do proteassoma, pode levar à acumulação de proteínas ubiquitinadas. Esta acumulação pode ativar o RNF214, uma vez que a célula pode responder ao aumento dos níveis de proteínas ubiquitinadas aumentando o processo de ubiquitinação. Além disso, sabe-se que compostos como a Talidomida e o PS-341, também conhecido como Bortezomib, perturbam a via ubiquitina-proteassoma. A talidomida pode promover a degradação de proteínas, aumentando potencialmente a atividade do RNF214 neste contexto. O papel do PS-341 como inibidor do proteassoma também pode levar a um mecanismo de feedback em que a atividade do RNF214 é regulada positivamente para lidar com o excesso de proteínas marcadas para degradação.

A cloroquina perturba a função lisossomal e a autofagia, o que pode levar a um aumento da degradação mediada pelo proteassoma, possivelmente activando o RNF214 para gerir a carga proteica. A withaferina A e a piperlongumina podem perturbar a função proteasomal e aumentar os níveis de espécies reactivas de oxigénio, respetivamente. Estas alterações podem aumentar a necessidade da atividade da ubiquitina ligase do RNF214 para manter a homeostasia proteica. O SMER3, ao estimular a autofagia, pode aumentar a renovação das proteínas, aumentando indiretamente a atividade do RNF214. A tunicamicina pode induzir o stress do ER e a resposta às proteínas não dobradas, que por sua vez pode ativar o RNF214 para ajudar a eliminar as proteínas mal dobradas. A eeyarestatina I inibe a degradação associada ao ER, aumentando potencialmente a procura da atividade ligase do RNF214. Por último, a MLN4924 inibe a enzima activadora NEDD8 e a Geldanamicina liga-se à Hsp90, podendo ambas desestabilizar determinadas proteínas, o que possivelmente resulta num aumento da necessidade da função do RNF214 na ativação de alvos.