RasGRP3 Ativadores

Os activadores comuns do RasGRP3 incluem, mas não estão limitados a PMA CAS 16561-29-8, Ionomicina CAS 56092-82-1, Forskolin CAS 66575-29-9, 8-CPT-cAMP CAS 93882-12-3 e Bryostatin 1 CAS 83314-01-6.

Os activadores do RasGRP3 compreendem um conjunto diversificado de compostos químicos que contribuem de forma única para o aumento da atividade funcional do RasGRP3, visando várias vias de sinalização celular. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) e o 1,2-Dioctanoil-sn-glicerol (DiC8) funcionam como análogos do diacilglicerol (DAG), que são activadores potentes da proteína quinase C (PKC). A PKC fosforila o RasGRP3, aumentando assim a sua atividade de fator de troca de nucleótidos de guanina (GEF), que é essencial para a ativação das proteínas Ras. Do mesmo modo, a ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, liga-se diretamente ao RasGRP3 e ativa-o, tirando partido do seu domínio modulado pelo cálcio. A forskolina e o 8-CPT-cAMP, através da elevação dos níveis de cAMP, activam a proteína quinase A (PKA), que depois fosforila o RasGRP3 em resíduos críticos, aumentando o seu papel nas vias de sinalização mediadas pelo Ras.

O espetro de ativação do RasGRP3 é ainda mais alargado por compostos que modulam indiretamente a sua atividade. A briostatina 1, através da modulação da PKC, e o BIM-1, através dos seus efeitos inibitórios que provocam um aumento compensatório dos níveis de DAG, promovem a atividade do RasGRP3 através de vias mediadas pela PKC. O peróxido de hidrogénio (H2O2) actua como um agente oxidante que inibe as tirosina fosfatases, levando a um aumento dos estados de fosforilação das proteínas que podem favorecer a ativação do RasGRP3. Além disso, a (R)-Roscovitina interrompe a atividade da quinase dependente da ciclina, afectando assim os processos celulares que podem resultar na regulação positiva da atividade do RasGRP3. O SAG, ao ativar a via Hedgehog, e o ácido retinóico, através da modulação da expressão genética, influenciam indiretamente o estado funcional do RasGRP3. Por último, o ácido eicosapentaenóico (EPA) altera a dinâmica da membrana, o que pode aumentar a associação do RasGRP3 à membrana e a sua subsequente ativação. Coletivamente, estes compostos operam através de vias de sinalização distintas mas convergentes que culminam no aumento da atividade funcional do RasGRP3, um interveniente fundamental na regulação da sinalização Ras.