RASA4 Inibidores

Os inibidores comuns do RASA4 incluem, entre outros, o sal de trifluoroacetato FTI-277 CAS 170006-73-2 (base livre), GGTI 298 CAS 1217457-86-7, Lonafarnib CAS 193275-84-2, Tipifarnib CAS 192185-72-1 e ácido zoledrónico, anidro CAS 118072-93-8.

Os inibidores químicos do RASA4 visam principalmente o processamento pós-tradução e a localização das proteínas RAS, que são essenciais para o papel do RASA4 na ativação destas proteínas. Os inibidores da farnesiltransferase, como o Lonafarnib, o Salirasib, o Tipifarnib, a Manumicina A e o BMS-214662, actuam impedindo a farnesilação das proteínas RAS. Esta adição enzimática de um grupo farnesilo é crucial para a associação adequada à membrana e subsequente ativação do RAS. Ao perturbar este processo, estes inibidores reduzem a disponibilidade de proteínas RAS corretamente localizadas e maduras, que são os substratos da atividade activadora da GTPase do RASA4. Como consequência, o RASA4 fica sem os seus alvos primários, o que leva a uma diminuição da ativação da sinalização RAS mediada pelo RASA4.

Para além dos inibidores da farnesiltransferase, compostos como o GGTI-298 e o L-778123 também inibem a função do RAS ao visar a geranilgeraniltransferase, outra enzima responsável pela localização da proteína RAS. Ao impedir que o RAS seja corretamente localizado na membrana plasmática, estes inibidores reduzem indiretamente a eficácia do RASA4. Além disso, o ácido zoledrónico contribui indiretamente para esta inibição ao ter como alvo a farnesil difosfato sintase, uma enzima a montante na via de biossíntese dos grupos farnesil e geranilgeranil, afectando assim a modificação pós-traducional das proteínas RAS. Por outro lado, os inibidores da MEK, como o PD 0325901 e o cobimetinib, actuam a jusante do RAS e do RASA4. Ao bloquear a MEK, estes inibidores desligam a cascata de sinalização RAS/MAPK, o que pode diminuir a necessidade funcional da atividade do RASA4. Isto pode levar a uma redução da ativação do RAS mediada pelo RASA4 devido a uma menor necessidade da sua função GAP no processo de transdução do sinal.