Rad51B Ativadores

Os activadores comuns do Rad51B incluem, entre outros, Veliparib CAS 912444-00-9, Olaparib CAS 763113-22-0, Etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitomicina C CAS 50-07-7 e Camptotecina CAS 7689-03-4.

Os activadores do Rad51B consistem num conjunto diversificado de compostos químicos que, embora não interajam diretamente com o Rad51B, aumentam a sua atividade funcional através da indução de vias celulares em que o papel do Rad51B é crítico. O rucaparib, o veliparib, o olaparib, o BMN 673 (talazoparib) e o composto experimental piparib funcionam como inibidores da PARP, uma classe de fármacos que bloqueiam a família de enzimas poli (ADP-ribose) polimerase. A inibição da PARP leva a uma acumulação de quebras de ADN de cadeia simples, que são substratos para a reparação mediada pelo Rad51B através da recombinação homóloga. Este aumento da carga de danos no ADN necessita indiretamente de uma maior atividade do Rad51B para manter a estabilidade genómica. Do mesmo modo, os agentes que danificam o ADN, como a trabectedina, o etoposido, a mitomicina C, a cisplatina, a camptotecina, a bleomicina e o MMS (metanossulfonato de metilo), contribuem para um aumento da procura das vias de reparação por recombinação homóloga. Estes agentes induzem vários tipos de lesões no ADN, como ligações cruzadas, quebras de cadeia dupla ou aductos, que o Rad51B ajuda a reparar com precisão, garantindo a sobrevivência das células e mantendo a integridade do material genético.

O mecanismo de ação de cada um destes activadores está relacionado com o reforço da função do Rad51B, quer aumentando o número de lesões do ADN que o Rad51B tem de processar, quer inibindo vias de reparação alternativas, levando assim a célula a depender mais do Rad51B. A trabectedina, por exemplo, liga-se ao sulco menor do ADN e pensa-se que dobra a hélice do ADN, conduzindo a quebras de cadeia dupla que o Rad51B pode reparar. O etoposido e a camptotecina têm como alvo as topoisomerases, provocando quebras no ADN que se tornam substratos para a reparação pelo Rad51B. A Mitomicina C e a Cisplatina, ambos agentes alquilantes, formam ligações cruzadas intra e inter-filamentos no ADN, que dependem particularmente da recombinação homóloga para serem resolvidas, realçando o papel do Rad51B na resistência celular a estes compostos. A bleomicina induz quebras em ambas as cadeias de ADN, criando danos complexos que são preferencialmente reparados pelas vias mediadas pelo Rad51B. Por último, o MMS provoca a metilação das bases do ADN, dando origem a desfasamentos e lesões que são melhor reparados através do mecanismo de reparação sem erros que envolve o Rad51B. Coletivamente, estes produtos químicos criam um ambiente celular que exige uma maior atividade do Rad51B, reforçando assim indiretamente a sua função de manutenção da estabilidade genómica num contexto de stress genotóxico.