PPC Synthetase Inibidores

Os inibidores comuns da sintetase de PPC incluem, entre outros, o metotrexato CAS 59-05-2, a aminopterina CAS 54-62-6, o pemetrexedo dissódico CAS 150399-23-8, o fluorouracilo CAS 51-21-8 e a 6-mercaptopurina CAS 50-44-2.

Os inibidores químicos da fosforibosil pirofosfato sintetase (PPCS) podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos bioquímicos, influenciando principalmente a disponibilidade dos substratos necessários para a função da enzima. O metotrexato e a aminopterina, enquanto análogos do folato, interferem com a di-hidrofolato redutase (DHFR), uma enzima essencial para a manutenção do pool de tetra-hidrofolato. Esta reserva é crucial para a síntese de nucleótidos de purina, que servem de substratos para a PPCS. Consequentemente, a atividade da PPCS é reduzida devido a um défice de substrato. Do mesmo modo, o pemetrexedo actua inibindo várias enzimas dependentes do folato, incluindo a DHFR, o que leva a uma diminuição dos nucleótidos de purina e afecta indiretamente a atividade da PPCS.

Continuando com os análogos da purina, a 6-Mercaptopurina e o seu pró-fármaco Azatioprina, após ativação metabólica, são incorporados nos ácidos nucleicos e perturbam a síntese da purina através da inibição por retroação. Esta perturbação conduz a um conjunto reduzido de nucleótidos de purina, que são substratos para a PPCS, diminuindo assim a sua atividade. O micofenolato de mofetil e a ribavirina têm como alvo a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), uma enzima envolvida na síntese de nucleótidos de guanina. Ao inibir a IMPDH, estes fármacos esgotam os nucleótidos de guanina, limitando a disponibilidade de substrato para a PPCS e diminuindo assim a sua função. A hidroxiureia adopta uma abordagem diferente ao visar a ribonucleótido redutase, o que resulta numa redução do conjunto de desoxirribonucleótidos, que também são substratos para a PPCS, levando a uma inibição indireta da enzima. Por último, os análogos de nucleósidos, como a clofarabina e a fludarabina, são fosforilados em formas activas que inibem a ADN polimerase e a ribonucleótido redutase, provocando uma diminuição dos reservatórios de desoxirribonucleótidos. Do mesmo modo, a cladribina é fosforilada e incorporada no ADN, o que pode levar à inibição da PPCS através da redução da disponibilidade de substratos nucleótidos. Todos estes agentes, através das suas vias bioquímicas distintas, convergem para um resultado comum: a inibição funcional da PPCS através da diminuição do conjunto de substratos de nucleótidos necessários para a sua atividade enzimática.