POP-1 Inibidores

Os inibidores comuns do POP-1 incluem, entre outros, o Palbociclib CAS 571190-30-2, o XAV939 CAS 284028-89-3, o LGK 974 CAS 1243244-14-5, o inibidor da β-Catenina/Tcf, o FH535 CAS 108409-83-2 e o JW 55 CAS 664993-53-7.

Os inibidores químicos da POP-1 actuam sobre vários componentes da via de sinalização Wnt, o que, em última análise, tem impacto na atividade transcricional desta proteína. O palbociclib, por exemplo, impede o ciclo celular inibindo a CDK4 e a CDK6, o que leva a uma redução da proliferação celular e, consequentemente, a uma diminuição da atividade transcricional da POP-1 devido a um menor número de células que progridem para a fase em que a POP-1 estaria ativa. O XAV-939 actua através da inibição das tankyrases, levando à estabilização da axina e à subsequente degradação da β-catenina, um co-fator crítico para a atividade transcricional da POP-1. Do mesmo modo, o ICG-001 liga-se à proteína de ligação CREB, impedindo a sua associação à β-catenina e inibindo assim a transcrição dos genes alvo da Wnt em que a POP-1 está envolvida. O LGK-974 tem como alvo a porcupina, uma enzima necessária para a maturação e secreção da proteína Wnt, e, ao fazê-lo, diminui a sinalização Wnt e a atividade da POP-1. O KY02111 promove a degradação da β-catenina, essencial para a função da POP-1, inibindo a sinalização Wnt num ponto diferente.

Outros inibidores actuam visando outros aspectos da via Wnt/β-catenina, modulando assim indiretamente a atividade da POP-1. O CCT251545, um inibidor da sinalização Wnt, actua sobre a CK1δ, uma enzima envolvida nesta via, afectando a atividade a jusante da POP-1. O FH535 actua como um inibidor duplo da β-catenina e do PPARγ, conduzindo a uma diminuição da sinalização Wnt/β-catenina e a uma redução subsequente do papel transcricional do POP-1. O JW55, outro produto químico desta série, inibe as enzimas tankyrase, reduzindo os níveis de β-catenina e atenuando assim a função da POP-1. O PNU-74654 interrompe a interação entre a β-catenina e o TCF, uma família de factores de transcrição que inclui o POP-1, inibindo assim a sua atividade. A PKF118-310 e a LF3 também inibem a interação entre a β-catenina e o TCF, mas fazem-no antagonizando diretamente o complexo TCF/β-catenina, impedindo a transcrição de genes alvo da Wnt e reduzindo, consequentemente, a atividade da POP-1. Por último, o Wnt-C59 inibe o porco-espinho como o LGK-974, reduzindo a sinalização Wnt e, por conseguinte, a transcrição mediada pelo POP-1. Cada uma destas substâncias químicas, através dos seus mecanismos distintos, converge para o resultado comum de modular a atividade da POP-1 sem se ligar diretamente à própria POP-1.