PKD1 Ativadores

Os activadores comuns da PKD1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, o 1,2-Dioctanoil-sn-glicerol CAS 60514-48-9, a ionomiacina CAS 56092-82-1 e a briostatina 1 CAS 83314-01-6.

Os activadores da PKD1 englobam uma gama diversificada de compostos que facilitam o aumento da atividade cinase da PKD1 através de várias cascatas de sinalização intracelular. A forskolina, ao aumentar os níveis intracelulares de cAMP, ativa indiretamente a PKD1 através da fosforilação dependente da PKA. O PMA e o DiC8 funcionam como activadores da PKC, uma cinase que fosforila e ativa diretamente a PKD1, amplificando assim a sua atividade cinase. A ionomicina aumenta os níveis de cálcio intracelular, desencadeando isoformas de PKC dependentes do cálcio, que, por sua vez, podem aumentar a atividade da PKD1. A briostatina 1, outro ativador da PKC, e o ácido okadaico, que inibe as proteínas fosfatases PP1 e PP2A, impedem a desfosforilação da PKD1, mantendo indiretamente o seu estado ativado. A calicilina A partilha um mecanismo semelhante com o ácido ocadaico, levando a uma ativação sustentada da PKD1 através da inibição da sua desfosforilação.

Além disso, o EGF ativa o seu recetor, desencadeando uma cascata de sinalização PLCγ-PKC a jusante que culmina na ativação da PKD1. A bombesina e a oleoiletanolamida funcionam através da ativação da via PLC-PKC mediada por GPCR, aumentando assim indiretamente a atividade da PKD1. A toxina da Pasteurella multocida, ao ativar as proteínas Gαq, potencia a via PLCβ-PKC, que tem efeitos a jusante na fosforilação e ativação da PKD1. Por último, a esfingosina-1-fosfato (S1P) ativa os seus receptores específicos acoplados à proteína G, iniciando uma cascata de sinalização que ativa a PLC, activando subsequentemente a PKC, que depois fosforila e aumenta a atividade da PKD1. Coletivamente, estes activadores modulam as vias de sinalização intracelular que convergem para a PKD1, resultando numa função cinase reforçada sem aumentar diretamente os seus níveis de expressão, amplificando assim os papéis fisiológicos que a PKD1 desempenha nos processos celulares.