PIH1D2 Inibidores

Os inibidores comuns da PIH1D2 incluem, entre outros, o dissulfiram CAS 97-77-8, o bortezomib CAS 179324-69-7, o carfilzomib CAS 868540-17-4, o oprozomib CAS 935888-69-0 e o ixazomib CAS 1072833-77-2.

Os inibidores químicos da PIH1D2 podem interferir com a função da proteína através de várias vias bioquímicas. A Geldanamicina, a Novobiocina, o Celastrol, o 17-AAG (Tanespimicina) e o Radicicol partilham um alvo comum no seu mecanismo de ação; ligam-se à Hsp90, uma proteína chaperona que ajuda a dobrar corretamente a PIH1D2. A inibição da Hsp90 por estes químicos resulta na desestabilização da PIH1D2, impedindo-a de atingir o seu estado maduro e funcional. Do mesmo modo, a silibinina afecta a expressão e a atividade da Hsp90, o que levaria a uma diminuição da estabilidade e da função da PIH1D2. O galato de epigalocatequina (EGCG) modula a atividade de outra chaperona, a Hsp70, que colabora com a Hsp90. Esta modulação pode perturbar a rede de chaperones necessária para a correcta dobragem e função da PIH1D2.

Por outro lado, a Withaferin A, MG-132, Dissulfiram, Bortezomib, Carfilzomib, Oprozomib, Marizomib, Ixazomib, Clioquinol, Epoxomicina, Lactacistina e Velcade actuam principalmente através da inibição do proteassoma, um complexo proteico responsável pela degradação de proteínas mal dobradas ou danificadas. A inibição do proteassoma leva a uma acumulação de PIH1D2 ubiquitinada, o que pode perturbar a sua renovação e função normais. A griseofulvina, embora diferente na sua ação primária de interferir com a função dos microtúbulos, pode inibir indiretamente a PIH1D2 ao perturbar a infraestrutura celular necessária para a sua localização e transporte adequados no interior da célula. A cloroquina afecta a PIH1D2 ao perturbar a função lisossomal e as vias de degradação autofágica das proteínas, levando potencialmente à acumulação de PIH1D2. Entretanto, a puromicina provoca a cessação prematura da síntese proteica, o que impediria a formação de novas moléculas de PIH1D2. Por último, o Exisulind e o Elesclomol podem induzir condições na célula que levam à redução da estabilidade e dos níveis de PIH1D2, através de mecanismos que envolvem o aumento da renovação celular e do stress oxidativo, respetivamente.