PDZ-GEF1 Inibidores

Os inibidores comuns de PDZ-GEF1 incluem, entre outros, LY 294002 CAS 154447-36-6, Wiskostatin CAS 1223397-11-2, NSC 23766 CAS 733767-34-5, ML 141 CAS 71203-35-5 e EHT 1864 CAS 754240-09-0.

Os inibidores químicos da PDZ-GEF1 têm como alvo várias vias de sinalização e mecanismos moleculares para conseguir a inibição funcional da proteína. O Ly294002, por exemplo, inibe as fosfoinositídeos 3-quinases (PI3K), que são reguladores a montante na via de sinalização PI3K/Akt, onde a PDZ-GEF1 está ativa. Ao impedir a PI3K, a subsequente ativação da Akt e a eventual ativação da PDZ-GEF1 são impedidas, levando a uma interrupção na cascata de sinalização que normalmente seria propagada pela PDZ-GEF1. A Wiskostatina adopta uma abordagem diferente ao inibir o N-WASP, um efector a jusante que funciona em conjunto com os processos de polimerização da actina influenciados pelo PDZ-GEF1. Esta perturbação inibe a reorganização do citoesqueleto, que é um processo que o PDZ-GEF1 pode regular. Da mesma forma, o NSC23766 tem como alvo a Rac1, uma pequena GTPase activada pela PDZ-GEF1, e ao inibir a Rac1, interrompe eficazmente os eventos de sinalização a jusante que são facilitados pela ativação da PDZ-GEF1.

Continuando com o tema da inibição específica da via, o ML141 e o EHT 1864 têm como alvo as GTPases Cdc42 e Rac, respetivamente. O ML141, ao inibir a Cdc42, prejudica indiretamente a sinalização PDZ-GEF1, porque a PDZ-GEF1 ativa a Cdc42 para induzir alterações no citoesqueleto. O EHT 1864 impede a ativação de Rac, obstruindo assim a sinalização Rac mediada por PDZ-GEF1. O PD98059 e o SP600125 são inibidores da MEK e da JNK, respetivamente, ambos componentes da via MAPK/ERK, uma via que o PDZ-GEF1 pode ativar. Ao inibir estas cinases, a sinalização que é normalmente propagada a jusante da PDZ-GEF1 é bloqueada. O SB203580, outro inibidor da via MAPK, visa especificamente a p38 MAPK e, como tal, interrompe a cascata de sinalização PDZ-GEF1. O Y-27632 e o Gö6976 inibem a ROCK e as PKCs convencionais, respetivamente, podendo ambas estar envolvidas em vias de sinalização a jusante da PDZ-GEF1. Ao bloquear estas cinases, os inibidores impedem os eventos de fosforilação necessários para que o PDZ-GEF1 exerça as suas funções reguladoras. O PP2, um inibidor da quinase da família Src, impede as cinases que estão potencialmente envolvidas nas vias relacionadas com o PDZ-GEF1, prejudicando assim a transdução de sinal que o PDZ-GEF1 normalmente facilitaria. Por último, o BAPTA-AM, um quelante de cálcio, perturba as vias de sinalização dependentes do cálcio nas quais a PDZ-GEF1 pode estar implicada, inibindo assim indiretamente as respostas celulares conduzidas pela PDZ-GEF1.