PCSK9 Ativadores

Os activadores comuns da PCSK9 incluem, entre outros, a sinvastatina CAS 79902-63-9, o fenofibrato CAS 49562-28-9, a L-tiroxina, ácido livre CAS 51-48-9, o ácido 13-cis-retinóico CAS 4759-48-2 e a dexametasona CAS 50-02-2.

Os activadores da PCSK9 pertenceriam a uma classe de compostos que aumentam especificamente a atividade da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), uma proteína que desempenha um papel crucial na regulação do metabolismo do colesterol. A principal função da PCSK9 é facilitar a degradação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) na superfície das células hepáticas, que são responsáveis pela remoção do colesterol LDL da corrente sanguínea. Por conseguinte, pensa-se que os activadores da PCSK9 promovem a interação entre a PCSK9 e os LDLR, ou aumentam potencialmente a capacidade da PCSK9 para dirigir os LDLR para as vias de degradação lisossomal nos hepatócitos. Estes compostos activadores podem ser pequenas moléculas, péptidos ou outras formas de moléculas biológicas concebidas para se ligarem à PCSK9 e modularem a sua função. A conceção de tais activadores basear-se-ia provavelmente nos principais domínios de interação entre a PCSK9 e o LDLR ou poderia visar o domínio autocatalítico da PCSK9, que é essencial para a sua maturação e função.

A investigação dos activadores da PCSK9 implicaria uma abordagem abrangente, utilizando uma série de técnicas analíticas e experimentais. A descoberta inicial envolveria, normalmente, análises químicas de alto rendimento para identificar compostos principais que possam aumentar a atividade da PCSK9. Estas análises medem o efeito dos potenciais activadores na degradação do LDLR mediada pela PCSK9. Após a identificação das moléculas candidatas, seriam realizados ensaios in vitro pormenorizados para caraterizar a interação entre a PCSK9 e os seus activadores. Esses ensaios podem incluir a ressonância plasmónica de superfície (SPR) para quantificar a cinética de ligação ou ensaios celulares que medem a taxa de degradação da LDLR na presença da PCSK9 e do composto ativador. Para obter informações estruturais sobre a forma como estes activadores potenciam a função da PCSK9, podem ser utilizadas a cristalografia de raios X, a microscopia crioelectrónica ou a espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN). Estes estudos estruturais ajudariam a esclarecer o mecanismo pelo qual os compostos activadores se ligam à PCSK9, como alteram a sua conformação e como promovem a interação da PCSK9 com o LDLR. Ao elucidar estes mecanismos a nível molecular, os investigadores poderão aperfeiçoar a conceção dos activadores da PCSK9 para atingir os níveis desejados de especificidade e potência.