PANK1 Inibidores

Os inibidores comuns de PANK1 incluem, entre outros, a N-etilmaleimida CAS 128-53-0, a D-pantetina CAS 16816-67-4, o zinco CAS 7440-66-6, a coenzima A CAS 85-61-0 (anidra) e o sal de sódio da acetilcoenzima A CAS 102029-73-2.

Os inibidores químicos da PANK1 funcionam através de vários mecanismos para diminuir a atividade da enzima. O hopantenato actua como um antagonista competitivo do substrato natural da PANK1, o pantotenato, ocupando eficazmente o local de ligação do substrato e impedindo a catálise. Do mesmo modo, a pantetina actua como um inibidor do produto, ligando-se ao local ativo da PANK1 e obstruindo a sua função enzimática. Trata-se de uma estratégia inibitória comum em que o produto final do processo catalítico de uma enzima regula a sua atividade através da inibição por retroação. A coenzima A (CoA) e o acetil-CoA empregam uma estratégia relacionada; ligam-se à PANK1 em locais diferentes do centro ativo, modificando alostericamente a estrutura da enzima e reduzindo a sua atividade. Isto é indicativo da regulação fisiológica da PANK1 através dos seus produtos na via de biossíntese da CoA.

Sabe-se que a N-etilmaleimida modifica os resíduos de cisteína nas proteínas e, quando se dirige à PANK1, pode ligar-se covalentemente às cisteínas do sítio ativo, conduzindo a uma inibição irreversível. Os iões de zinco (Zn2+), que são essenciais para os papéis estruturais e catalíticos de muitas enzimas, inibem a PANK1 ocupando sítios essenciais de ligação a metais que são cruciais para a ação catalítica da enzima. A trifluoperazina, um composto conhecido por se intercalar nos fosfolípidos das membranas, pode impedir a atividade da PANK1 associada às membranas, sugerindo que a associação da enzima às membranas biológicas é importante para a sua função. A hemina, ao inserir-se na estrutura da PANK1, pode provocar uma alteração conformacional que diminui a eficiência catalítica da enzima. O ácido tânico, através da sua interação com grupos polifenólicos na PANK1, pode levar a um método indireto de inibição, embora o mecanismo preciso permaneça menos claro. O tetrahidrocortisol é outro inibidor alostérico que, ao ligar-se a locais distintos do local ativo, pode induzir uma alteração na conformação da enzima, o que se traduz numa diminuição da atividade da PANK1. A desferrioxamina, um quelante de metais, inibe a PANK1 sequestrando metais vestigiais vitais para a função da enzima, o que sublinha a importância dos cofactores metálicos na atividade enzimática da PANK1. Por último, o fenofibrato actua através de um mecanismo diferente, em que a sua ativação do recetor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPARα) leva a uma regulação negativa da atividade da PANK1, demonstrando uma ligação entre a regulação do metabolismo lipídico e a função da PANK1.