PADI3 Inibidores

Os inibidores comuns da PADI3 incluem, entre outros, a estreptonigrina CAS 3930-19-6, o dissulfiram CAS 97-77-8, o óxido de fenilarsina CAS 637-03-6, a 1,10-fenantrolina CAS 66-71-7 e o MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Os inibidores químicos da PADI3 incluem uma gama de compostos que visam o local ativo da enzima ou cofactores essenciais para impedir a sua função catalítica. A cl-amidina, uma molécula à base de haloacetamidina, e o seu derivado mais potente, a BB-Cl-amidina, actuam modificando covalentemente o resíduo de cisteína do local ativo da PADI3, inibindo assim irreversivelmente a função da enzima. O mecanismo de inibição envolve o bloqueio da capacidade da enzima para converter resíduos de arginina em citrulina em substratos proteicos, que é a atividade caraterística da PADI3. Do mesmo modo, a GSK199 é uma pequena molécula que se liga diretamente ao local ativo da PADI3, inibindo seletivamente a sua atividade ao impedir o processo de eliminação. Outro inibidor covalente, o TDFA, tem como alvo a PADI3, formando um aduto estável com a cisteína catalítica, que é essencial para a ação da enzima sobre os resíduos de arginina.

Além disso, a estreptonigrina e o dissulfiram perturbam a função da PADI3 por mecanismos diferentes. A estreptonigrina interage com o ferro, gerando espécies reactivas de oxigénio que modificam e inibem a cisteína catalítica da PADI3. O dissulfiram, conhecido pela sua capacidade de quelatar iões metálicos, pode inibir a PADI3 ligando-se aos iões de cálcio necessários ou interagindo com grupos tiol essenciais dentro da enzima, prejudicando assim a sua atividade catalítica. O óxido de fenilarsina e a o-fenantrolina inibem igualmente a PADI3, interagindo com grupos tiol ou quelando iões metálicos, respetivamente, cruciais para a função da enzima. A brequinar, ao inibir a biossíntese da pirimidina, leva a uma redução dos níveis de nucleótidos, que são conhecidos por regular as actividades enzimáticas, incluindo a da PADI3. O MLN4924 afecta indiretamente o PADI3 através da inibição da enzima activadora NEDD8, que pode alterar o estado de neddilação das proteínas celulares, alterando potencialmente a conformação ou a estabilidade do PADI3. A NSC95397 inibe as fosfatases Cdc25, o que pode levar a alterações na progressão do ciclo celular e afetar indiretamente os mecanismos reguladores da PADI3 ou a disponibilidade de substratos. Por último, o piritionato de zinco pode ligar-se ao PADI3, perturbando potencialmente a sua estrutura ou interação com o substrato, resultando na inibição da sua atividade enzimática.