NRADD Ativadores

Os activadores comuns do NRADD incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomicina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, o ácido ocadaico CAS 78111-17-8 e o dicloridrato de espectinomicina penta-hidratado CAS 22189-32-8.

Os activadores químicos da NRADD podem envolver várias vias de sinalização celular para conseguir a ativação funcional desta proteína. A forskolina é um desses activadores que tem como alvo a enzima adenilato ciclase, levando a uma elevação dos níveis de cAMP na célula. O aumento do AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que pode então fosforilar a NRADD, permitindo a sua ativação nas vias de sinalização dependentes do AMPc. Do mesmo modo, a ionomicina actua aumentando os níveis de cálcio intracelular, que, por sua vez, ativa as cinases dependentes da calmodulina (CaMK). Estas cinases são capazes de fosforilar o NRADD, conduzindo assim à sua ativação como parte das vias mais amplas de sinalização do cálcio. A ativação do NRADD pelo forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) também envolve fosforilação, mas através de uma quinase diferente - a proteína quinase C (PKC). A PKC é conhecida por fosforilar resíduos de serina e treonina em várias proteínas, e a NRADD pode ser um desses substratos quando o PMA está presente, resultando na sua ativação.

Continuando com o tema da fosforilação como meio de ativação, o ácido ocadaico impede a desfosforilação de proteínas através da inibição das proteínas fosfatases 1 e 2A. Esta inibição mantém as proteínas, incluindo potencialmente a NRADD, num estado fosforilado e, por conseguinte, ativado. A S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) liberta óxido nítrico, que estimula a guanilato ciclase solúvel a produzir cGMP, um mensageiro secundário que ativa as proteínas quinases dependentes de cGMP. Estas cinases podem fosforilar e ativar o NRADD. A anisomicina e a piritiona de zinco activam as vias da MAP quinase e da JNK, respetivamente, podendo ambas resultar na fosforilação e subsequente ativação do NRADD. O cloreto de cobalto (II) induz uma resposta hipóxica nas células, activando o HIF-1, o que pode levar à ativação do NRADD como parte da resposta adaptativa a condições de baixo oxigénio. O cloreto de lítio, através da sua inibição da GSK-3 na via de sinalização Wnt, pode também facilitar a ativação do NRADD, permitindo a ativação de efectores a jusante. Por último, compostos como o galato de epigalocatequina (EGCG) e o monofosfato de 8-bromoadenosina 3',5'-cíclico (8-Br-cAMP) activam a AMPK e a PKA, respetivamente, podendo ambos fosforilar e ativar diretamente o NRADD, ligando a sua atividade ao estado energético celular e à sinalização por cAMP. O dicloridrato de H-89, embora seja tipicamente um inibidor da PKA, pode induzir mecanismos compensatórios que resultam na ativação da PKA independente do AMPc, que por sua vez pode ativar o NRADD.