NICE-3 Ativadores

Os activadores comuns do NICE-3 incluem, entre outros, o A23187 CAS 52665-69-7, a isonomicina, ácido livre CAS 56092-81-0, o (±)-Bay K 8644 CAS 71145-03-4, a forskolina CAS 66575-29-9 e o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9.

Os activadores químicos do NICE-3 funcionam através de vários mecanismos celulares para aumentar a sua atividade. Os ionóforos de cálcio, como o A23187 e a ionomicina, aumentam as concentrações de cálcio intracelular, o que é fundamental para as proteínas que são reguladas pela sinalização de cálcio. Após a entrada na célula, os iões de cálcio podem ligar-se ao NICE-3, provocando uma alteração conformacional que é essencial para a sua ativação. Do mesmo modo, o BAY K8644 visa especificamente os canais de cálcio do tipo L para aumentar o influxo de cálcio, facilitando assim a ativação do NICE-3. A forscolina e o isoproterenol, através dos seus diferentes alvos receptores, acabam por convergir para a produção de AMPc. A forskolina estimula diretamente a adenilil ciclase para produzir AMPc, enquanto o isoproterenol se liga aos receptores beta-adrenérgicos para iniciar uma cascata de sinalização que também leva à acumulação de AMPc. Os níveis elevados de AMPc activam a proteína quinase A (PKA), que pode então fosforilar o NICE-3, levando à sua ativação. Além disso, o 8-Bromo-cAMP, um análogo do cAMP, contorna a sinalização a montante e ativa diretamente a PKA, que por sua vez ativa o NICE-3 através da fosforilação.

Numa via paralela, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que é conhecida pelo seu papel na fosforilação de proteínas alvo, levando à ativação do NICE-3. O ácido ocadaico contribui para a ativação do NICE-3 ao inibir as proteínas fosfatases, impedindo assim a desfosforilação e mantendo o NICE-3 num estado ativo. A S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) liberta óxido nítrico, que ativa a guanilato ciclase, aumentando os níveis de GMPc que activam a proteína quinase G (PKG). Posteriormente, a PKG fosforila e ativa o NICE-3. A anisomicina ativa a via da proteína quinase activada por mitogénio (MAPK), levando à ativação de cinases que podem fosforilar e ativar o NICE-3. Do mesmo modo, o fator de crescimento epidérmico (EGF) liga-se ao seu recetor, desencadeando a ativação da via MAPK/ERK, que pode levar à ativação do NICE-3 através de eventos de fosforilação. Por fim, a interação da insulina com o seu recetor desencadeia a via de sinalização PI3K/Akt, culminando na fosforilação e ativação do NICE-3, evidenciando os diversos processos celulares que podem convergir para a ativação funcional desta proteína.