(Família NLR, domínio da pirina contendo 4C) Os activadores consistem em várias pequenas moléculas, iões e ácidos gordos que podem modular as vias de sinalização e os processos celulares, influenciando indiretamente a funcionalidade da NALP4C. Estes activadores não se ligam diretamente à NALP4C, mas visam vias a montante ou paralelas que podem resultar numa alteração da atividade da proteína. Por exemplo, compostos como a forskolina e a cafeína aumentam os níveis intracelulares de AMPc, o que pode melhorar a função das proteínas de ligação ao ATP, afectando as cinases que consomem ATP. Do mesmo modo, o ionóforo de cálcio A23187 e o BzATP podem influenciar as vias inflamatórias dependentes do cálcio e mediadas por receptores purinérgicos, respetivamente, modulando assim indiretamente a atividade das proteínas associadas a estas respostas.
Outros compostos, incluindo o resveratrol, o sulforafano e a curcumina, exercem os seus efeitos influenciando as vias de resposta ao stress celular e a regulação da inflamação. Os ácidos gordos ómega 3, que são componentes das membranas celulares, desempenham um papel na modulação da composição e da função das membranas celulares, afectando potencialmente a localização e a função de proteínas associadas às membranas, como a NALP4C. Cada uma destas diversas classes químicas interage com vias celulares que fornecem os segundos mensageiros necessários para a ativação da NALP4C, alteram o estado redox da célula para influenciar a estrutura e a função da proteína ou modificam o ambiente lipídico em que a NALP4C funciona. Os mecanismos moleculares precisos através dos quais estes compostos podem influenciar a atividade da NALP4C dependem do contexto das vias de sinalização envolvidas e do estado atual da célula, o que torna os seus efeitos altamente dependentes da situação. No entanto, o ponto comum entre estes activadores é a sua capacidade de induzir alterações no meio celular que, por sua vez, podem levar à ativação funcional da NALP4C, apesar da ausência de interacções directas de ligação com a própria proteína.
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