Msh6 Ativadores

Os activadores comuns do Msh6 incluem, entre outros, o olaparib CAS 763113-22-0, o niraparib CAS 1038915-60-4, o rucaparib CAS 283173-50-2 e a oxaliplatina CAS 61825-94-3.

O MutS homólogo 6 (Msh6) é um componente fundamental do sistema de reparação de erros de ligação (MMR), um mecanismo celular crucial responsável pela manutenção da integridade genómica através da identificação e correção de erros de ligação de pares de bases que ocorrem durante a replicação e recombinação do ADN. O Msh6, em parceria com o Msh2, forma o heterodímero Msh2-Msh6, também conhecido como MutSα, que reconhece e se liga especificamente a desvios de bases e loops de inserção-deleção (IDLs) no ADN. O reconhecimento destes desvios é o primeiro passo de um processo altamente coordenado que leva à reparação das bases erradas, assegurando a fidelidade da replicação do ADN e prevenindo a acumulação de mutações que podem levar à instabilidade genómica e à doença. O complexo Msh2-Msh6 desempenha um papel vital na defesa celular contra a mutagénese, activando uma cascata de eventos que incluem o reconhecimento de mismatches, o recrutamento de proteínas de reparação e a eventual correção do mismatch, mantendo assim a integridade do genoma.

A ativação do Msh6 e a sua função na via MMR está intrinsecamente ligada à sua interação com o Msh2 e à subsequente ligação às incompatibilidades do ADN. Este processo de ativação começa com a deteção de uma incompatibilidade pelo complexo MutSα, que sofre uma alteração conformacional ao ligar-se ao erro de ADN. Esta alteração é fundamental para o recrutamento e ativação de outras proteínas MMR, incluindo exonucleases, DNA helicases e DNA polimerases, que participam coletivamente na excisão e ressíntese do segmento de DNA incorreto. A atividade ATPase do complexo Msh2-Msh6 é fundamental para a sua função; a ligação e hidrólise do ATP são necessárias para o início do processo de reparação e para a dissociação de MutSα do ADN após a conclusão da reparação. Isto garante que a maquinaria de reparação é corretamente direccionada para o local da incompatibilidade e que o processo é concluído de forma eficiente, permitindo que o complexo de reparação seja reiniciado e esteja pronto para rondas subsequentes de reparação de incompatibilidades. A regulação precisa de Msh6 e a sua interação com outros componentes da MMR sublinham a natureza sofisticada dos mecanismos celulares concebidos para preservar a estabilidade genómica através da correção precisa dos erros de replicação do ADN.