MGAT1 Inibidores

Os inibidores comuns da MGAT1 incluem, entre outros, a swainsonina CAS 72741-87-8, a castanospermina CAS 79831-76-8, a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2, o cloridrato de desoximaniojirimicina CAS 84444-90-6 e a kifunensina CAS 109944-15-2.

Os inibidores químicos da MGAT1 podem afetar a função da proteína através de vários mecanismos que visam o processo de glicosilação. A swainsonina, por exemplo, actua inibindo a manosidase II, que é crucial para o processamento das glicoproteínas N-linked. Uma vez que a função da MGAT1 depende destes precursores, a ação da swainsonina resulta numa inibição indireta mas funcional da MGAT1. Do mesmo modo, a castanospermina e o seu pró-fármaco celgosivir inibem a α-glicosidase I, levando a uma escassez de glicoproteínas corretamente dobradas, necessárias para a atividade da MGAT1. A desoxinojirimicina e o seu análogo NB-DNJ também impedem as glucosidases I e II, dificultando o processamento de N-glicanos e interferindo assim com a capacidade da MGAT1 para atuar nos seus substratos de glicanos. A desoximanodirimicina e a kifunensina visam especificamente a manosidase I, levando à acumulação de glicanos com elevado teor de manose, que não são adequadamente processados para que a MGAT1 funcione eficazmente.

Além disso, a brefeldina A perturba a estrutura do aparelho de Golgi, onde a MGAT1 actua, inibindo assim a proteína ao desmantelar o seu ambiente operacional. O bromoconduritol actua para inibir a α-glicosidase I e II, que são essenciais para aparar os resíduos de glicose necessários para os N-glicanos de que a MGAT1 necessita, conduzindo indiretamente à inibição funcional da MGAT1. A nojirimicina, como inibidor competitivo das hexosaminidases, pode modificar a via de processamento dos glicanos, resultando numa inibição indireta da MGAT1 através da manipulação da síntese de N-glicanos complexos. Além disso, o miglustato, um iminosugar, inibe a glucosilceramida sintase, que pode alterar os padrões de glicosilação e, subsequentemente, afetar a disponibilidade de substrato para a MGAT1, levando à sua inibição indireta. O ácido salicil-hidroxâmico inibe a biossíntese de âncoras de glicosilfosfatidilinositol (GPI), o que pode influenciar o conjunto de proteínas ancoradas em GPI que a MGAT1 pode modificar, representando assim outra via para inibir indiretamente a função da MGAT1. Cada um destes produtos químicos interrompe uma etapa específica da via de glicosilação ou afecta a estrutura e a disponibilidade dos substratos necessários para a MGAT1, conduzindo a uma inibição funcional da atividade enzimática da proteína.