L3MBTL3 Inibidores

Os inibidores comuns de L3MBTL3 incluem, mas não se limitam a UNC 1215 CAS 1415800-43-9, MS023 CAS 1831110-54-3, GSK343, SGC707 CAS 1687736-54-4 e Epz004777 CAS 1338466-77-5.

Os inibidores químicos da L3MBTL3 utilizam vários mecanismos para impedir a capacidade da proteína de modular a estrutura e a função da cromatina. O UNC1215, por exemplo, compete com os fixadores naturais na ligação ao domínio MBT da L3MBTL3, bloqueando eficazmente a interação da proteína com resíduos de lisina metilados nas histonas. Esta interrupção da ligação impede a L3MBTL3 de exercer o seu papel na compactação da cromatina e na regulação da expressão genética. Do mesmo modo, a UNC1679 actua através do envolvimento do domínio MBT da L3MBTL3 com maior potência e seletividade do que a UNC1215, proporcionando uma inibição mais pronunciada das actividades de modificação da cromatina da proteína. Entre essas moléculas, o domínio funcional da L3MBTL3 é diretamente atingido, tornando-a incapaz de reconhecer e de se ligar às suas marcas específicas de histonas.

Além disso, vários outros inibidores influenciam indiretamente a função do L3MBTL3, modificando a paisagem das histonas. Por exemplo, o MS023 inibe as proteínas arginina metiltransferases (PRMTs) do tipo I, que estão envolvidas na metilação de resíduos de arginina nas histonas. Esta redução dos resíduos de arginina metilados diminui consequentemente os substratos disponíveis para a ligação do L3MBTL3. O GSK343, por outro lado, inibe especificamente a metiltransferase EZH2, reduzindo assim a trimetilação da lisina 27 da histona H3 (H3K27me3) e diminuindo potencialmente a afinidade do L3MBTL3 para estas marcas. A IOX1 tem como alvo uma gama mais vasta de dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato (2OG), enzimas que modificam várias proteínas histónicas e não histónicas, levando potencialmente a uma diminuição da capacidade de leitura da cromatina do L3MBTL3. Do mesmo modo, SGC707 e LLY-507 inibem PRMT5 e SMYD2, respetivamente, que são enzimas que metilam resíduos de arginina e lisina reconhecidos por L3MBTL3, impedindo assim indiretamente a interação da proteína com a cromatina metilada. Por último, o PFI-2 inibe especificamente o SETD7, levando a uma diminuição da lisina 4 monometilada na histona H3, um local de ligação conhecido para o L3MBTL3, inibindo ainda mais a capacidade da proteína para interagir com a cromatina. Entre esses inibidores químicos, a função modificadora da cromatina da L3MBTL3 é coletivamente perturbada, alterando a disponibilidade ou o reconhecimento dos seus substratos de histonas metiladas.