KLHL21 Inibidores

Os inibidores comuns do KLHL21 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o bortezomib CAS 179324-69-7, o MLN 4924 CAS 905579-51-3, a talidomida CAS 50-35-1 e a lenalidomida CAS 191732-72-6.

Os inibidores da KLHL21 englobam uma gama de compostos químicos que têm como alvo a via da ubiquitinação, que é fundamental para a renovação e regulação das proteínas. Os inibidores do proteassoma, como o MG-132 e o bortezomib, impedem a degradação das proteínas ubiquitinadas, resultando na acumulação dos substratos da KLHL21 e numa consequente inibição indireta do papel da KLHL21 no sistema ubiquitina-proteassoma. Do mesmo modo, o MLN 4924 (Pevonedistat) visa processos ascendentes através da inibição da enzima activadora NEDD8, essencial para a ativação da Cullina 3, um componente central do complexo E3 ubiquitina ligase que envolve a KLHL21. A curcumina e a cloroquina contribuem ainda mais para a inibição da KLHL21 ao perturbarem as interacções proteína-proteína dentro do complexo E3 ligase e ao impedirem a degradação autofágica das proteínas ubiquitinadas, respetivamente, levando a uma diminuição da atividade funcional da KLHL21.

Para além destes, compostos como a talidomida, a lenalidomida e a pomalidomida inibem indiretamente o KLHL21 ao afectarem potencialmente a montagem e a função dos complexos de ubiquitina-ligase E3 através da sua interação com o cereblon, um recetor de substrato para uma E3 ligase relacionada. O processo de ubiquitinação também é visado pelo MLN7243, um inibidor da enzima E1, juntamente com o PYR-41, que, pelo mesmo mecanismo, reduz a capacidade da KLHL21 para ubiquitinar substratos. A auranofina, com o seu impacto na regulação redox, pode alterar o estado funcional das proteínas do complexo E3 ligase, inibindo indiretamente a KLHL21. Por último, o MLN8237 (Alisertib), um inibidor da Aurora quinase A, também pode atenuar a atividade da KLHL21 modificando o estado de fosforilação de potenciais substratos da KLHL21, realçando a intrincada interação entre as vias de fosforilação e ubiquitinação na regulação da estabilidade das proteínas. Entre esses inibidores da KLHL21, os mecanismos utilizados impedem coletivamente o sistema ubiquitina-proteassoma, realçando a complexa regulação dos processos de degradação das proteínas.