KLHL15 Inibidores

Os inibidores comuns do KLHL15 incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Spautin-1 CAS 1262888-28-7, Nutlin-3 CAS 548472-68-0, PD 98059 CAS 167869-21-8 e Rapamicina CAS 53123-88-9.

Os inibidores da KLHL15 são diversos, afectando múltiplos aspectos da bioquímica da proteína e da biologia celular. Funcionam através de vários mecanismos distintos. Os inibidores do proteassoma, como o MG-132 e a Epoxomicina, degradam a KLHL15 ubiquitinada, afectando assim a sua renovação e a sua capacidade de ubiquitinar outras proteínas. Por outro lado, a Spautin-1 e a Nutlin-3 actuam no processo de ubiquitinação, no qual a KLHL15 é um participante conhecido. Especificamente, a Spautin-1 inibe as peptidases específicas da ubiquitina USP10 e USP13, interrompendo assim a desubiquitinação e a estabilização da KLHL15. O Nutlin-3, um antagonista da MDM2, estabiliza a KLHL15 através da sua ubiquitinação pela MDM2. No caso das vias da quinase, o PD98059, a rapamicina e o SB203580 proporcionam um espetro alargado mas direcionado de inibição das vias que pode influenciar a expressão e a função da KLHL15.

A ciclosporina A actua de uma forma distinta, alterando a localização de um fator de transcrição NF-AT que regula a expressão de KLHL15. Além disso, o LY294002 e a Estaurosporina afectam o estado de fosforilação da KLHL15. O LY294002 inibe a PI3K, regulando assim em baixa a sinalização AKT, que pode alterar o estado de fosforilação e a atividade da KLHL15. A esturosporina actua como um inibidor alargado da quinase, influenciando a fosforilação da KLHL15 e possivelmente a sua atividade de ubiquitina ligase. Por último, o Z-VAD-FMK e o ácido okadaico têm actividades mais específicas; o primeiro cliva a KLHL15 durante a apoptose, enquanto o segundo altera o estado de fosforilação da KLHL15 através da inibição das proteínas fosfatases. Esta abordagem multifacetada permite uma estratégia abrangente para a modulação da KLHL15, afectando tanto a sua estabilidade como as suas actividades funcionais.