KLHL11 Ativadores

Os activadores comuns do KLHL11 incluem, entre outros, o inibidor do proteassoma I CAS 158442-41-2, o bortezomib CAS 179324-69-7, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a epoxomicina CAS 134381-21-8 e a lactacistina CAS 133343-34-7.

Os inibidores do proteassoma, como o Inibidor do Proteassoma I, o Bortezomib, o MG132, a Epoxomicina, a Lactacistina e o Velcade, impedem diretamente a degradação das proteínas pelo sistema ubiquitina-proteassoma. A inibição deste sistema leva a um aumento da concentração celular de proteínas, incluindo a KLHL11, permitindo-lhe manter as suas funções celulares durante mais tempo do que em condições proteolíticas normais.

Outros compostos, nomeadamente o MLN4924, o PYR-41 e o IU1, interagem com a via ubiquitina-proteassoma, mas em fases diferentes. O MLN4924 perturba a neddilação das ubiquitina ligases cullin-RING, o que pode resultar num aumento da estabilidade proteica em vários substratos. O PYR-41 visa o início do processo de ubiquitinação, bloqueando a enzima activadora da ubiquitina E1 e, consequentemente, aumentando potencialmente os níveis de KLHL11. A IU1, ao inibir a deubiquitinase USP14, pode levar a uma acumulação de formas ubiquitinadas de KLHL11, impedindo a sua reciclagem e degradação normais. A cloroquina actua através de um mecanismo diferente como inibidor da autofagia, levando potencialmente à retenção de KLHL11 ao impedir a sua degradação lisossómica. Isto, juntamente com a inibição da atividade da calpaína e do proteassoma pela ALLN, contribui para o mesmo efeito global de aumentar a presença de KLHL11 na célula. O LiCl inibe a GSK-3, uma quinase envolvida na ubiquitinação e degradação de muitas proteínas. Ao impedir este processo, o LiCl pode contribuir para uma menor rotação da KLHL11, aumentando a sua estabilidade e atividade celular.