Kar2 Ativadores

Os activadores Kar2 comuns incluem, entre outros, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a homocisteína CAS 6027-13-0 e o ácido valpróico CAS 99-66-1.

A Kar2, também conhecida como BiP (Immunoglobulin heavy-chain-binding protein), é uma proteína chaperona vital localizada no retículo endoplasmático (RE) das células eucarióticas. A sua função principal consiste em regular a dobragem e a montagem das proteínas no RE, desempenhando um papel crucial no controlo da qualidade das proteínas e na homeostase do RE. A Kar2/BiP interage com polipéptidos nascentes à medida que estes entram no ER, ajudando na sua dobragem em estruturas tridimensionais funcionais e prevenindo a agregação de proteínas mal dobradas ou desdobradas. Além disso, o Kar2/BiP funciona como um regulador chave da resposta às proteínas não dobradas (UPR), uma via de resposta ao stress celular activada após o stress do ER para restaurar a função do ER e aliviar a má formação das proteínas. Através da sua interação com proteínas sensoriais transmembranares, como Ire1, Perk e ATF6, Kar2/BiP orquestra a cascata de sinalização UPR, modulando a expressão genética e promovendo respostas adaptativas ao stress do ER.

A ativação de Kar2/BiP é intrinsecamente regulada para assegurar a sua função óptima no dobramento de proteínas e nas vias de resposta ao stress do ER. Um dos principais mecanismos de ativação envolve a ligação de nucleótidos, em particular ATP e ADP, ao domínio de ligação de nucleótidos de Kar2/BiP. A ligação de ATP induz uma alteração conformacional em Kar2/BiP, promovendo a sua associação com proteínas desdobradas ou mal dobradas e facilitando a sua dobragem. Inversamente, a hidrólise do ATP em ADP desencadeia outra alteração conformacional no Kar2/BiP, levando à libertação das proteínas dobradas e à dissociação do Kar2/BiP das suas proteínas clientes. Além disso, as modificações pós-traducionais, como a fosforilação, podem modular a atividade de Kar2/BiP, influenciando a sua interação com proteínas clientes e a sua participação nas vias de sinalização UPR. Coletivamente, a regulação precisa da ativação de Kar2/BiP assegura o dobramento eficiente das proteínas e a resposta ao stress do ER, salvaguardando a homeostase celular em condições fisiológicas e de stress.