Josephin-1 Ativadores

Os activadores comuns da Josephina-1 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o bortezomib CAS 179324-69-7, a lactacistina CAS 133343-34-7, a epoxomicina CAS 134381-21-8 e o inibidor da autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4.

A Josephin-1, também conhecida como Ataxin-3, é uma enzima deubiquitinante codificada pelo gene ATXN3, que está implicada no sistema ubiquitina-proteassoma, uma via crucial para a degradação e renovação de proteínas na célula. A caraterística mais notável da proteína é o seu papel na patogénese da Doença de Machado-Joseph (MJD), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), que é uma doença neurodegenerativa.A Josephin-1 tem um domínio catalítico que possui atividade deubiquitinante, permitindo-lhe clivar cadeias de ubiquitina de proteínas ubiquitinadas. Esta atividade é fundamental para manter a homeostase celular, regulando a degradação das proteínas, evitando assim a acumulação de proteínas mal dobradas ou danificadas que podem levar à disfunção celular.

O domínio Josephin, que é o local ativo da enzima, confere especificidade às cadeias de ubiquitina, particularmente ligadas através dos resíduos de lisina 48 e lisina 63 da ubiquitina. A Josephin-1 interage com vários parceiros na via ubiquitina-proteassoma e pensa-se que esteja envolvida na edição das cadeias de ubiquitina, que dita o destino das proteínas marcadas para degradação ou para outros processos celulares. As mutações no gene ATXN3, especificamente uma repetição trinucleotídica CAG expandida que codifica um trato de poliglutamina (polyQ) alongado na proteína, levam ao desenvolvimento de MJD. O trato polyQ expandido na Josephin-1 faz com que a proteína se agregue, formando inclusões intranucleares neuronais que são tóxicas para as células, afectando particularmente o cerebelo e o tronco cerebral, levando às deficiências progressivas de coordenação e movimento observadas na MJD.