hIws1 Inibidores

Os inibidores comuns de hIws1 incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, a ciclopamina CAS 4449-51-8, o PF 477736 CAS 952021-60-2, o GSK126 e o EPZ6438 CAS 1403254-99-8.

Os inibidores químicos da hIws1 podem atingir a inibição funcional através de várias interacções moleculares que perturbam o papel da proteína na regulação da transcrição e no processamento do ARNm. A tricostatina A e o vorinostato (ácido suberoilanilida hidroxâmico), ambos inibidores da histona desacetilase, elevam a acetilação da histona, o que pode contrariar as contribuições da hIws1 para a remodelação da cromatina, impedindo assim o seu papel no alongamento da transcrição. Do mesmo modo, o EPZ-6438 e o GSK126, como inibidores da metiltransferase EZH2, impedem a metilação da histona H3, uma modificação pós-traducional da qual o hIws1 depende para exercer a sua função na regulação da expressão genética. O resultado é uma perturbação dos estados da cromatina que são conducentes ao funcionamento do hIws1 no âmbito da transcrição. Além disso, a inibição da desacetilação de histonas pelo MS-275 também altera os padrões de acetilação, o que pode obstruir a interação do hIws1 com as histonas modificadas, inibindo eficazmente a sua função.

Além disso, a inibição da via de sinalização ouriço pela ciclopamina pode suprimir a transcrição de genes que codificam proteínas vitais para o papel de processamento de ARNm do hIws1, reduzindo assim a sua atividade funcional. O PF-477736, um inibidor da quinase do ponto de controlo, pode interferir com a progressão do ciclo celular e com a resposta aos danos no ADN, ambos processos nos quais se pensa que o hIws1 está envolvido, levando a uma diminuição da atividade do hIws1. A ação do ibrutinib na tirosina quinase de Bruton pode perturbar a sinalização do recetor das células B, o que pode reduzir a expressão de coactivadores transcricionais essenciais para a função de hIws1. No domínio da modificação epigenética, a inibição da G9a/GLP metiltransferase pelo A-366 pode igualmente impedir a metilação da histona H3, afectando a regulação da transcrição pelo hIws1. A inibição dupla de EZH2 e EZH1 por UNC1999 pode levar a uma alteração nos padrões de metilação de histonas e afetar a remodelação da cromatina e os programas de transcrição que envolvem hIws1. O JQ1 interrompe o reconhecimento de histonas acetiladas por reguladores de transcrição, o que é um passo crítico para o hIws1 no processo de remodelação da cromatina e alongamento da transcrição. Por último, o YK-4-279 interrompe a interação EWS-FLI1, que é relevante para a regulação transcricional e para os processos de emenda de mRNA que envolvem hIws1, inibindo assim a sua função nestes processos celulares.